La Fundación Científica AECC ha otorgado los premios a la mejor publicación 2021. Los ganadores de los premios han sido los artículos Dietary palmitic acid promotes a prometastatic memory via Schwann cells (Nature, 2021), dirigido por el Dr. Salvador Aznar-Benitah, investigador ICREA en el IRB Barcelona y Next-generation sequencing of bile cell-free DNA for the early detection of patients with malignant biliary structures (Gut, 2021), cuya primera autora es Dra. María Arechederra Calderón, investigadora en Cima – Universidad de Navarra ¡y editora en Dciencia! Como podéis imaginar, en Dciencia estamos muy contentos de que le hayan dado este premio a María.

En este post vamos a entrevistar a la propia María, para que sea ella misma la que os explique en qué consiste el trabajo por el que ella y su grupo han sido premiados. Además de leer este post, os animamos a que veáis el vídeo del simposio virtual que ha organizado la AECC con los dos premiados. La charla entre Salvador Aznar y María tuvo lugar el jueves 3 de marzo y la podéis ver aquí.

Dciencia – Lo primero que queremos es felicitarte por este premio. Entendemos que este tipo de reconocimientos supone un estímulo para el día a día en el laboratorio.

María Arechederra – ¡Muchísimas gracias! La verdad es que nos ha hecho mucha ilusión a todo el equipo recibir este premio. El principal estímulo para nosotros los investigadores siempre es avanzar un poquito más para intentar expandir el conocimiento. Además, en el caso concreto de la investigación biomédica, el objetivo final de nuestros proyectos es ayudar a mejorar el diagnóstico y tratamiento de las enfermedades y, por tanto, el pronóstico de los pacientes. Dicho esto, siempre es agradable que el trabajo de tu equipo se vea reconocido y más si es por una asociación tan importante como la Asociación Española Contra el Cáncer. Además, este tipo de premios ayudan también a acercar la ciencia a la sociedad.

D –  Veo que el artículo lo firmáis un gran número de autores. ¿Quiénes habéis participado en este proyecto?

MA – Efectivamente, la ciencia es un trabajo en equipo. En este caso somos un grupo de investigadores tanto básicos como clínicos, la mayoría trabajando en distintos centros de Pamplona. El trabajo ha sido dirigido por los Dres. Matías A. Ávila y Carmen Berasain del Cima y por el Dr. Jesús Urmán del Hospital Universitario de Navarra.

D – ¿En qué contexto clínico se enmarca o qué necesidad no resuelta habéis abordado en este trabajo?

MA – Nos encontramos con una serie de pacientes que llegan al hospital con una estenosis, un estrechamiento de la vía biliar. Como consecuencia, se produce una acumulación de bilis que no puede circular de manera normal desde el hígado y la vesícula hacia el duodeno. El origen de estas estenosis puede ser benigno asociada por ejemplo a una coledocolitiasis (cálculos en los conductos biliares) o a enfermedades crónicas del hígado o el páncreas. Pero también pueden ser de origen maligno, en este caso están asociadas con neoplasias procedentes del árbol biliar, como el colangiocarcinoma (cáncer que tiene como origen las células de los conductos biliares, llamadas colangiocitos) o el cáncer de vesícula, o tumores en la cabeza del páncreas. El problema es que con los métodos de diagnóstico actuales los médicos no son capaces de diferenciar si el origen es benigno o maligno en un alto porcentaje de casos. Al no tener un diagnóstico certero, como podéis imaginar, se retrasan mucho las decisiones terapéuticas.

D – El trabajo describe la posibilidad de detectar ese origen maligno de la estenosis (tumores de las vías biliares y de páncreas) por medio de un análisis de ADN ¿Nos puedes contar más en detalle en qué consiste esta técnica?

MA – Básicamente, como dices, se trata de realizar un análisis genético en una biopsia líquida. Sabemos que las moléculas liberadas por las células a los diferentes biofluidos como el plasma, la orina o en este caso, la bilis, conservan las características de la célula de origen. En este sentido, el ADN circulante de la muestra de bilis además de ADN normal, puede incluir moléculas de ADN de células pre-malignas o malignas, que podríamos detectar por la presencia de mutaciones. Nuestro ensayo, al que hemos llamado Bilemut, se basa en identificar si hay mutaciones a través de la tecnología NGS, Next Generation Sequencing, utilizando ADN extraído de las bilis. Así, podemos saber si en esa muestra de bilis había “huellas” de células tumorales y por lo tanto hacer un diagnóstico de malignidad.

D – ¿Qué tipo de marcadores empleáis en el análisis?

MA – Hemos utilizado un panel comercial que evalúa mutaciones en un total de 52 genes ampliamente conocidos por estar frecuentemente mutados en células cancerosas como son TP53, KRAS o SMAD4. Además, este panel ya se está utilizando en clínica, lo que llegado el momento nos permitiría su rápida implementación.

D – ¿Es aplicable esta técnica a todos los pacientes?

MA – Para poder realizar este análisis, como he comentado, necesitamos una muestra de bilis. Y la bilis no se puede obtener de manera tan sencilla como una muestra de sangre u orina. Por lo tanto, solo podremos aplicar Bilemut a aquellos pacientes que sean sometidos a alguna prueba en la que se pueda recoger la bilis. Los pacientes que sufren de estenosis biliar suelen ser sometidos a una colangiopancreatografía endoscópica retrógrada (CPRE), que es un tipo de endoscopia que permite además de recoger muestras, drenar la bilis acumulada. Hasta ahora esa bilis era descartada, pero en nuestro proyecto la hemos recogido para poder analizarla. Como dato decir que aproximadamente el 40% de los pacientes con colangiocarcinoma sufre de estenosis biliar, y muchas veces este es el primer síntoma visible de la enfermedad. Es decir, el paciente aún no sabe que tiene ese tumor antes de sufrir esta estenosis y es durante esta exploración cuando se le diagnostica.

D – ¿Se trata de una técnica invasiva? ¿Es complicada o se puede implementar en cualquier hospital?

MA – Como he comentado antes, aquí la limitación es la toma de muestra. Aunque si el paciente sufre de estenosis biliar y hay que realizarle algún procedimiento, como la CPRE, para corregir esa obstrucción, podríamos recoger la bilis. Una vez tenemos la bilis, hay que extraer el ADN y después secuenciarlo. La extracción del ADN es relativamente sencilla, y el a día de hoy todas las Comunidades Autónomas tienen acceso a servicios de secuenciación en un entorno clínico, como los que se utilizan por ejemplo para el diagnóstico de enfermedades genéticas. Estos servicios podrían secuenciar el ADN extraído de la bilis.

D – ¿Es una técnica sensible? ¿En qué fases del tumor es capaz de detectarlo?

MA – Lo que hemos visto es que en el 100% de los casos en los que el diagnóstico inicial actual clasificaba a la estenosis como benigna o indeterminada (cuando las pruebas no son concluyentes) pero que al cabo de 1 año se demostraba que en realidad era de origen maligno, el análisis con Bilemut a tiempo 0 (es decir cuando ahora se hace ese diagnóstico inicial) ya habría clasificado a todas esas estenosis como malignas. Incluso tenemos un paciente al que considerábamos como falso positivo porque nos había salido “maligno”, pero que todas las pruebas clínico-radiológicas indicaban que no tenía tumor, pero al cabo de 22 meses se le diagnosticó un cáncer de páncreas. Esto nos demuestra la alta sensibilidad de este ensayo y el beneficio que implicaría su implementación.

D – Para la mayor parte de la población el hecho de hablar de un cáncer de páncreas es casi sinónimo de un diagnóstico fatal. ¿Este trabajo puede ayudar a cambiar en algo esa percepción?

MA – Tanto el cáncer de páncreas como comentas, como el colangiocarcinoma, tienen a día de hoy un mal pronostico. Esto se debe fundamentalmente a que en los estadios iniciales de la enfermedad son prácticamente asintomáticos y por ello suelen diagnosticarse en etapas más avanzadas, lo que dificulta el acceso al tratamiento quirúrgico (que sería lo más efectivo). Además, presentan una mala respuesta a los tratamientos oncológicos actuales. Con este trabajo estaríamos adelantando el diagnóstico al grupo de pacientes que como primer síntoma de ese tumor han manifestado una estenosis biliar. Adelantar el diagnóstico siempre va a mejorar el pronóstico, aunque como comentamos todavía nos queda mucho por avanzar en el tratamiento de estos tipos de tumores.

D – Se trata de un análisis de bilis, pero ¿sería posible una técnica similar para otros tumores?

MA – Estrategias de biopsia líquida utilizando otros fluidos, por ejemplo, plasma, están en desarrollo para distintos tipos de tumores. En algunos casos modificarán el panorama diagnóstico y en otros permitirán hacer una selección de terapias dirigidas y/o permitirán realizar un seguimiento más certero de la respuesta a tratamientos.

D – ¿Cuáles son los siguientes pasos para que esta técnica comience a usarse en la práctica clínica?

MA – Este estudio lo hemos realizado en una cohorte de 68 pacientes, todos ellos sometidos a una CPRE en el Hospital Universitario de Navarra (HUN). Por lo tanto, ahora queremos validarlo en un mayor número de pacientes procedentes de distintos hospitales. De hecho, hemos generado un “bilebank” (un biobanco de muestras de bilis), para promover esta iniciativa: www.bilebank.org. Aun así, si tenemos en cuenta la alta sensibilidad que hemos obtenido, junto con la posibilidad real de obtener las muestras de bilis de estos pacientes durante la CPRE y el acceso a la secuenciación por parte de la mayor parte de hospitales, creemos que su implementación está cercana.

D – Bueno María, muchas gracias por habernos explicado este proyecto en primera persona, y enhorabuena de nuevo por el premio.

Infografía realizada por el CIMA. Tomada de https://cima.cun.es/actualidad/noticias/cima-diagnostico-mas-eficaz-tumores-pancreas-biliares