¡Hola! Soy Carla Rojo y hoy en Dciencia os vengo a contar un estudio que hemos publicado recientemente en la revista Journal of Hepatology Reports (JHEP Reports). Este trabajo se ha llevado a cabo en el Laboratorio de Hepatología del Programa de Tumores Sólidos del Centro de Investigación Médica Aplicada (CIMA) de la Universidad de Navarra y ha sido dirigido por la Dras. Carmen Berasain y María Arechederra.

Para situarnos un poco… os presento al protagonista de la historia… ¡SLU7! (lo lleva siendo ya varios años en las historias de nuestro grupo, por lo que sabemos cada vez más de él). Nuestro grupo ha ido descubriendo el papel que tiene SLU7 en el hígado. Os hago spoiler: ¡es muy importante para que este órgano funcione bien! De hecho, hace ya varios años demostramos que durante la progresión de la enfermedad hepática la expresión de SLU7 disminuye. Esto provoca la desdiferenciación de los hepatocitos, es decir, que las células principales del hígado pierden su identidad y su capacidad para realizar sus funciones normales. Este hígado con pocos niveles de SLU7 se vuelve más propenso a cometer errores (lo que conocemos como inestabilidad genómica) y a sufrir daños. ¿Y cómo hace SLU7 todo esto? Ya os hemos ido contando algunos de los procesos en los que SLU7 está implicado en artículos anteriores en Dciencia como este y este.

Hoy os contamos que hemos identificado un nuevo papel de nuestro protagonista. Y, lo que es aún más importante, ¡hemos descubierto un mecanismo que explica la disminución de SLU7 en el hígado durante la enfermedad hepática!

Empezamos por la nueva función: Hemos descubierto que SLU7 participa en una tarea esencial de la célula llamada NMD, por sus siglas en inglés “Nonsense-mediated mRNA decay«, un mecanismo de vigilancia de la calidad del mRNA que determina, por ejemplo, la degradación de los RNA mensajeros (mRNAs) que portan codones de terminación temprana o sin sentido conocidos como PTCs del inglés Premature termination codons. Suena algo raro lo sé, vamos a ir por partes.

La NMD es un mecanismo de protección que tienen nuestras células para asegurarse de que no se produzcan proteínas defectuosas. Imagina que nuestro DNA es un libro de recetas que se copia a mRNA para hacer proteínas, y que el proceso de lectura de este libro a veces comete errores. Algunos errores pueden ser como puntos de finalización inesperados (PTCs)en la receta, lo que resultaría en una proteína incompleta y potencialmente dañina. La NMD, o degradación mediada por PTCs, actuaría como un editor que revisa estas recetas copiadas a mRNA y, si encuentra un punto de finalización prematuro (PTC), descarta (o degrada) la receta defectuosa antes de que se pueda usar. De esta manera, la célula evita fabricar proteínas que no funcionen correctamente y que podrían causar problemas en el organismo.

En este estudio demostramos que la disminución de SLU7 conduce a la acumulación de moléculas de RNA mensajero erróneas y que contienen PTCs, las cuales normalmente serían degradadas por este mecanismo. ¿Cómo ocurre esto? Nuestros resultados muestran que nuestro protagonista SLU7 interacciona con la proteína UPF1, que es el regulador clave de la NMD, y además que cuando SLU7 disminuye, se degrada UPF1.

Y ¿cómo se produce la disminución de SLU7 durante la enfermedad hepática?

Voy a tratar de hacer sencilla una historia complicada. Hemos descubierto que SLU7 es un sustrato de las caspasas y que se degrada ante cualquier insulto apoptótico, tanto en células en cultivo como en el hígado de los ratones. ¿Caspasas? ¿Apoptosis? ¿De qué hablamos?

La apoptosis es el proceso de muerte programada mediante el cual el cuerpo elimina las células que ya no necesita de manera ordenada. Las caspasas son las proteínas que ayudan a realizar este proceso, actuando como tijeras que cortan proteínas en pedazos pequeños para inducir la muerte celular. Imaginemos que nuestras células son como las casas de una ciudad. A veces hay casas que son viejas y están dañadas, y antes de causar un daño mayor, necesitan ser demolidas. Este proceso organizado y seguro es la apoptosis, y las caspasas son las herramientas (martillos, maquinaria, etc.) utilizadas para la demolición. Sin embargo, en muchas situaciones patológicas ante la exposición a agentes tóxicos, incluidos los virus, el alcohol o las grasas, se puede producir una activación no deseada de la apoptosis que entonces participa en el proceso patológico.

Realizando muchos experimentos, hemos demostrado que, cuando se induce apoptosis con muy diferentes insultos, las caspasas cortan también la proteína SLU7 y la eliminan. Como he comentado, ya sabíamos que, durante la enfermedad hepática, los niveles de SLU7 disminuían, pero no sabíamos cómo. Ahora aportamos una explicación. Durante un daño hepático, ya sea agudo o crónico, hay una inducción de caspasas. Nuestros nuevos resultados muestran que estas caspasas, cortan y degradan SLU7. Como consecuencia las funciones de SLU7 en el hígado dañado se ven disminuidas y por lo tanto se produce, como ya contamos en otros artículos, una pérdida de función hepática, y una inducción de inestabilidad genómica, además de, como demostramos ahora, la inhibición de la NMD, todo ello contribuyendo a la progresión del daño hepático y la inducción de tumores.

Así nuestros resultados muestran que existe un nuevo vínculo entre la apoptosis, la pérdida de SLU7 y el proceso de hepatocarcinogénesis o transformación maligna del hígado y sitúan a SLU7 como un importante controlador de la expresión génica a muy diferentes niveles.

Aquí os dejo una imagen que resume el trabajo y el doi de la publicación por si queréis echarle un vistazo DOI:https://doi.org/10.1016/j.jhepr.2024.101118