Hoy vamos a conocer un poco más nuestro maravilloso cerebro. Todos sabéis que el cerebro es el “comandante en jefe” de nuestro organismo. Es el que da las órdenes y controla todo, no solo las funciones voluntarias, sino también gran parte de las involuntarias. Pero ¿cómo da esas órdenes? ¿cómo manda la información desde nuestra cabeza hasta, por ejemplo, la mano, para ordenarle que, por ejemplo, coja un bolígrafo? El proceso completo es complejísimo, pero aquí queremos explicaros el papel fundamental en este proceso de unas moléculas denominadas neurotransmisores.

Originalmente la mayoría de los fisiólogos pensaban que la comunicación entre neuronas se realizaba por medio de impulsos eléctricos, mientras que otra rama de científicos, fundamentalmente farmacólogos, postulaban que la comunicación entre neuronas era química, por medio de la liberación de sustancias químicas en la sinapsis, el espacio existente entre el axón de una neurona y la dendrita de otra.

Imagen tomada de MSD Manuals (https://www.msdmanuals.com/es/hogar/multimedia/figure/estructura-t%C3%ADpica-de-una-neurona )

Actualmente se sabe que las dos ideas eran ciertas en parte. Gran parte de la comunicación entre neuronas se lleva a cabo por moléculas denominadas neurotransmisores que se liberan en las sinapsis. Pero también se sabe ya que hay cierta señalización directa mediante corriente eléctrica entre neuronas en los espacios de unión entre dos neuronas. En este post nos vamos a centrar en los neurotransmisores.

¿Qué es un neurotransmisor y cómo funciona?

Bueno, su nombre ya nos lo deja bastante claro, pero aún así vamos a definirlo. Un neurotransmisor es una molécula que transmite información entre neuronas, glándulas y músculos. Son, en definitiva, mensajeros químicos.

Pero sabemos que la información en las neuronas se va transmitiendo por medio de un impulso eléctrico que recorre la célula de un extremo a otro, así que, ¿en qué momento participan los neurotransmisores? Pues hay que recordar que cuando hablamos de conexiones entre neuronas, no es una conexión física, sino que entre ellas existe un hueco minúsculo, que es lo que se denomina espacio sináptico. Los neurotransmisores son las moléculas que llevan la información en esos tramos del viaje desde el centro cerebral en que se ha originado hasta la célula efectora (o al revés, desde los sensores distribuidos por todo el cuerpo hasta el cerebro).

Así, cuando la señal eléctrica que recorre la neurona llega al final del axón, al llamado botón sináptico, provoca que un montón de vesículas que se encuentran en ese botón liberen su contenido, neurotransmisores, al espacio sináptico. La dendrita de la siguiente neurona de esa sinapsis posee receptores en su membrana para esos neurotransmisores, de tal manera que los neurotransmisores ya liberados por la primera neurona al espacio entre las dos neuronas se unen específicamente a la dendrita de la segunda neurona. Esta unión provoca cambios en la segunda neurona que dan lugar a su excitación o inhibición.

Imagen tomada de Synaptic Transmission. (2020, August 14). https://med.libretexts.org/@go/page/7598

Tipos de neurotransmisores

Existen más de cien moléculas que pueden actuar como neurotransmisores. En este post vamos a hablar un poco, sin entrar en demasiada profundidad solo en las más importantes y conocidas. Se establecen, académicamente, diferentes clasificaciones para los neurotransmisores.

https://www.elsevier.com/es-es/connect/medicina/los-10-neurotransmisores-principales-y-su-funcion-en-el-sistema-nervioso-central

Así, según su función, podemos hablar de neurotransmisores excitatorios, inhibidores o moduladores. Si un neurotransmisor estimula a una célula a realizar una acción, decimos que se trata de un neurotransmisor excitatorio. Si, por el contrario, se inhibe a la célula diana, es un neurotransmisor inhibitorio. Los neurotransmisores excitatorios provocan despolarización de las células postsinápticas mientras que los inhibitorios causan hiperpolarización de las células diana, aumentando el umbral de excitación y de este modo inhibiendo su acción. En muchas ocasiones veréis que un mismo neurotransmisor se clasifica como excitatorio e inhibitorio. Esto es porque en muchas ocasiones el efecto depende fundamentalmente del tipo de receptores específicos que tenga la neurona (o células efectora) postsináptica. Los neuromoduladores son neurotransmisores que no actúan de una manera tan rápida. Los neurotransmisores inhibidores y excitatorios generalmente actúan en la hendidura sináptica durante unos segundos o como mucho minutos. Pasado su tiempo de acción son degradados o reabsorbidos por la neurona para ser reutilizados. En cambio, los neuromoduladores actúan durante un tiempo mucho más sostenido. Los mismos neurotransmisores excitatorios o inhibitorios son los que actúan como neuromoduladores, según las condiciones.

También se puede establecer una clasificación química, según la cual tenemos aminoácidos como el GABA, el glutamato o la glicina, aminas biógenas, como la dopamina, adrenalina, noradrenalina o serotonina, purinas como el ATP, neuropéptidos como los péptido opioides y las taquicininas y otros (como el óxido nítrico).

Vamos a contaros ahora, muy por encima, qué hacen y cómo algunos de los neurotransmisores más importantes.

Acetilcolina

Fue el primer neurotransmisor identificado, en 1929. Tiene una estructura química muy sencilla, como podemos ver en la imagen. Actúa tanto en el sistema nervioso central (SNC) como en el periférico (SNP). En el periférico sus principales funciones están relacionadas con el sistema nervioso parasimpático. Participa en muchas funciones fisiológicas y es el neurotransmisor de la unión neuromuscular En el SNC podemos encontrar acetilcolina en todas las regiones de la corteza cerebral y participa en la regulación de diversas funciones como el paso de sueño a vigilia y procesos de memoria y asociación. Es igualmente esencial en el control de la actividad motora

Generalmente se considera que tiene acción excitatoria, aunque tiene efectos inhibitorios en algunas terminaciones nerviosas periféricas, como es la inhibición del corazón por el nervio vago.

Tiene dos tipos de receptores, muscarínicos y nicotínicos. Los receptores muscarínicos (M₁, M₃ y M₅) están presentes en diversos órganos y tejidos como el tejido cardiaco, el músculo liso y glándulas exocrinas, y también en el sistema nervioso central. Están asociados con actividad excitatoria. Los nicotínicos (M₂y M₄)

Se conoce la relación de alteraciones de este neurotransmisor con diversas enfermedades. Así, en pacientes de Alzheimer se ha encontrado una disminución de hasta el 90% en los niveles de acetilcolinesterasa en el hipocampo y la corteza cerebral. La acetilcolinesterasa es la enzima que cataliza la síntesis de acetilcolina. Esta disminución es un evento temprano de la enfermedad y se relaciona con el deterioro intelectual. En la miastenia gravis se han encontrado anticuerpos que bloquean o destruyen receptores para acetilcolina situados en los músculos, lo que podría ser la causa de la debilidad muscular de estos pacientes.

GABA

El ácido gamma aminobutírico es un neurotransmisor con estructura de aminoácido. Es uno de los neurotransmisores más abundantes y tiene actividad inhibitoria en la mayoría de las ocasiones. Se estima que en torno al 20% de todas las neuronas tienen GABA como neurotransmisor. Este dato nos da idea de la relevancia del mecanismo de inhibición en el correcto funcionamiento del sistema nervioso. GABA tiene un papel muy importante en la regulación del sueño y, de manera muy general, podemos decir que actúa como el “freno” a la excitación del cerebro. También se le ha relacionado con la síntesis de la hormona del crecimiento.

El GABA presenta dos tipos de receptores, que son importantes en farmacología. Así, las benzodiazepinas (fármacos que se emplean como ansiolíticos e inductores del sueño) ejercen su acción al unirse a los receptores tipo A. Son también diana de otros fármacos, como los barbitúricos y algunos anestésicos. El receptor tipo GABA B es diana de fármacos antiepilépticos como el baclofeno. El alcohol es un agonista del receptor A del GABA (es decir, se une a él y tiene el mismo efecto que GABA) por lo que provoca depresión del sistema nervioso central (que se potencia porque además es antagonista del glutamato, que es un neurotransmisor excitatorio, como veremos más adelante).

Glicina

La glicina es un aminoácido que actúa como neurotransmisor. Como tal presenta una doble función. Por un lado, es inhibitorio a nivel del tronco cerebral y la médula espinal. Por otro lado, modula el receptor del NMDA (N-metil-D-aspartato) en la corteza cerebral. Este receptor participa en el desarrollo del sistema nervioso, la plasticidad cerebral y en procesos degenerativos.

En su papel inhibitorio en el tronco cerebral y la médula interviene en la generación de ritmos motores, la coordinación de respuestas reflejas espinales y el procesamiento de señales sensoriales (fundamentalmente visuales y auditivas).

Glutamato

Es otro neurotransmisor con estructura química de aminoácido. Es el más frecuente en el cerebro y, generalmente, tiene acción excitatoria. Es ubicuo y está implicado en vías excitatorias de la neocorteza, la retina y el cerebelo. El glutamato participa en el desarrollo del cerebro, aprendizaje, memoria y plasticidad sináptica. El glutamato, al igual que la mayoría de los neurotransmisores, presenta varios receptores. Así, los receptores NMDA, del que ya hemos hablado en la glicina, tienen un papel importante en la plasticidad de las sinapsis, que es la base de la memoria y el aprendizaje y es esencial para la formación del cerebro fetal.

A lo largo de los últimos años se ha relacionado la alteración de los receptores del glutamato en las enfermedades de Huntington y de Parkinson y en la epilepsia. Sin embargo, las vías glutaminérgicas del cerebro y la propia actividad y estructura de los receptores es tan compleja, que es muy difícil establecer una relación clara con las enfermedades y, más aún, con su posible utilidad como dianas terapéuticas.

Dopamina

Comúnmente es se asocia con el placer. Sin embargo, aunque esto es correcto, en realidad es un neurotransmisor con unas funciones mucho más complejas, aparte de procurarnos bienestar psíquico o emocional.

Estructuralmente es una monoamina, como la adrenalina, la histamina, la serotonina o la melatonina.

Está presente en diversas áreas del cerebro y tiene bastantes funciones diferentes. Como hemos comentado anteriormente se la denomina la hormona o el neurotransmisor de la felicidad. Este apodo se debe a que es la molécula que participa en los procesos de recompensa, de satisfacción. Se puede decir que su liberación en determinados circuitos cerebrales es lo que nos proporciona placer. Esta función de la dopamina es la que la hace, de igual modo, responsable de las “adicciones”. Así, se ha estudiado y comprobado que el empleo de drogas aumenta la liberación de dopamina precisamente en los circuitos de recompensa de nuestro cerebro. Esto es lo que provoca en los adictos ese placer, ese “subidón”, que impulsa a volver a consumirlas. Sin embargo, no hay que irse necesariamente a las drogas. Cualquier comida que nos guste mucho, típicamente dulces, lo hace precisamente porque aumenta la cantidad de dopamina de una manera similar a la que lo hacen las drogas. La dopamina, además, se puede liberar de manera anticipada. Esto es, antes de que realicemos una actividad que nos provoca placer. Esta liberación nos conduce a buscar esa acción, nos impulsa a realizarla (anticipa el placer que nos va a producir).

Por otra parte, la dopamina interviene en procesos de memoria y aprendizaje. Se cree que está relacionada con la duración de los recuerdos. En muchas ocasiones la duración de los recuerdos está asociada al impacto emocional de los mismos. Así, el hipocampo, región del cerebro más encargada de la memoria, está muy conectada con el núcleo accumbens, zona más relacionada con las emociones. De esta manera, la dopamina liberada en el accumbens puede influir en la duración de los recuerdos.

Algunos estudios relacionan la dopamina con determinadas características de la personalidad. Así, bajos niveles de este neurotransmisor se han encontrado en personas con fobia social mientras que niveles altos se relacionan con predilección por las emociones fuertes.

Por otra parte, la dopamina también es importante en otras funciones del sistema nervioso, como el control de la función motora, la motilidad gastrointestinal, la liberación de hormonas e incluso la presión arterial.

En cuanto a su relación con enfermedades, se sabe que niveles muy bajos de dopamina está relacionados con la depresión, concretamente con la anhedonia, que es la incapacidad de experimentar placer con nada, la falta de interés en cualquier actividad.

Niveles bajos de dopamina se han encontrado también en la enfermedad de Parkinson. Se sabe que en esta enfermedad se produce la muerte de neuronas productoras de dopamina en la sustancia negra del cerebro. La relación que hemos comentado antes entre la dopamina y la función motora es lo que explica los síntomas característicos (temblores) de los enfermos de Parkinson.

También se ha encontrado disminución de la dopamina en el trastorno por déficit de atención e hiperactividad y la enfermedad de Huntington.

Por otro lado, un exceso de esta dopamina puede conducir a manías, alucinaciones, trastorno bipolar o esquizofrenia.

Histamina

La histamina es un neurotransmisor, pero, además de ser producida por las neuronas del sistema nervioso central también es liberada por los glóbulos blancos, y actúa como mediador en la respuesta inmune. Aquí solo vamos a tratar brevemente su papel como neurotransmisor. Estructuralmente es también una monoamina.

La histamina tiene cuatro receptores distintos, todos ellos presentes en el SNC en mayor o menor grado, pero el predominante es el H3. Las neuronas histaminérgicas se localizan fundamentalmente en el hipotálamo.

La histamina es uno de los neurotransmisores implicado en el ciclo circadiano, es decir, el ciclo sueño-vigilia. Participa también en la consolidación de la memoria. Es, además, un importante regulador de la producción de otros neurotransmisores, aumentándolos o inhibiéndolos según las circunstancias.

Existen numerosos fármacos antihistamínicos, pero en clínica se emplean fundamentalmente para el tratamiento de la alergia o para la inhibición de la secreción gástrica. Eso sí, la mayor parte de los efectos secundarios, como el sueño, de estos fármacos, se deben precisamente a la existencia de los receptores de histamina en el SNC, es decir, al papel neurotransmisor de la histamina.

Noradrenalina y adrenalina

Estructuralmente son dos monoaminas, concretamente del grupo de las catecolaminas y también se les llama epinefrina y norepinefrina. La adrenalina se sintetiza a partir de la noradrenalina por adición de un grupo metilo (-CH₃) sobre el grupo amino, como vemos en la imagen. Y la propia noradrenalina proviene de otro neurotransmisor, la dopamina.

Son, probablemente, los neurotransmisores más “famosos”. Pero lo son, en parte, porque además de neurotransmisores son hormonas. De hecho, lo normal es estudiar que ambas se fabrican en las glándulas suprarrenales o adrenales, situadas, como su nombre indica, encima de los riñones.

Existen tres tipos de receptores adrenérgicos con varios subtipos. Receptores α-adrenérgicos: tienen una mayor afinidad por adrenalina que por noradrenalina. Aunque son moléculas muy parecidas químicamente, su función y manera de actuar es distinta. Así, la adrenalina se comporta más bien como una hormona, mientras que la noradrenalina ejerce su efecto fundamentalmente como neurotransmisor en el sistema nervioso simpático. Sin embargo, hablamos de ellas juntas porque, aparte de la afinidad estructural, existe una coordinación profunda entre el sistema nervioso simpático y la secreción de catecolaminas en las glándulas adrenales, hasta el punto de que se habla de sistema simpático-adrenal.

Las funciones de las catecolaminas son muchísimas, y la mayoría de ellas se deben al papel hormonal de la adrenalina, por lo que no las veremos en este post. Baste decir que influyen en la contracción del corazón, la tensión arterial, las secreciones gástricas, la motilidad intestinal, la expulsión de la orina, la respiración o la regulación metabólica, por ejemplo. En cuanto a las funciones sobre el sistema nervioso central, la noradrenalina está implicada en la regulación de la secreción de diversos péptidos hipotalámicos.

Serotonina

La serotonina es uno de los principales neurotransmisores de nuestro organismo. Al igual que la dopamina, está muy relacionada con el control de las emociones. Estructuralmente es una monoamina que se sintetiza a partir del aminoácido L-triptófano.

Se sabe que existen al menos 14 receptores de serotonina, clasificados en siete clases. Al igual que todos los neurotransmisores, sus funciones son muy variadas. En muchos artículos habréis visto que se habla de ella como la “hormona de la felicidad”. En realidad, no es una hormona, sino un neurotransmisor y hace más cosas, aparte de animarnos. De hecho, como pasa con casi todos los neurotransmisores, tampoco está totalmente clara su participación en los estados anímicos. Parece ser que está relacionada también con los procesos de aprendizaje y memoria. Como siempre, la función depende de muchas cosas, pero está muy influida por el tipo de receptor al que se una la serotonina. Así, brevemente, los receptores 5-HT1a son los más implicados en el humor y el aprendizaje, y los 5-HT4 con los movimientos peristálticos intestinales. Curiosamente el receptor 5-HT3 (variantes concretas de este receptor, es decir, polimorfismos) se ha relacionado con una mayor susceptibilidad al vómito y la náusea.

Es importante señalar que la serotonina está presente también fuera del sistema nervioso central. Así, se sabe que hay células con receptores serotoninérgicos en el tracto gastrointestinal, en el denominado sistema nervioso entérico. De hecho, se estima que en torno al 90% de toda la serotonina del organismo se encuentra en las células enterocromafines, que son células endocrinas localizadas en la musculatura lisa gastrointestinal. Sus funciones ahí no están del todo claras, pero cada vez hay más estudios que hablan de la relación entre la microbiota y determinados trastornos mentales y se piensa que la serotonina podría estar implicada en esta relación.

Los bajos niveles de serotonina se han asociado tradicionalmente a depresión, si bien esta asociación parece ser algo más compleja de lo que se pensaba hasta hace poco. También se han visto bajos niveles de serotonina relacionados con el suicidio y las actitudes violentas. También se ha relacionado a la serotonina con enfermedades como el asma o la trombosis vascular.

Farmacológicamente la serotonina es una molécula importante. Así, existen fármacos como el sumatriptán, que actúan sobre los receptores 5-HT1b y d y son de utilidad frente a las migrañas. Bloqueantes de los receptores 5-HT2 se emplean como terapia antitumoral en tumores carcinoides. Bloqueantes específicos de los receptores 5-HT3, como el ondansetrón se emplean como inhibidores del vómito asociado a la terapia antitumoral. Por último, la metoclopramida es un agonista (fármacos que activan un receptor) del 5-HT4. Casi todos conocéis este fármaco, cuyo nombre comercial en España es Primperan® y se emplean para reducir las náuseas y los vómitos.