Luchar contra las enfermedades desde dentro de las células de una manera mecánica

El titular parece ciencia ficción, pero no lo es. Un equipo de investigadores españoles ha diseñado, fabricado e introducido en células chips de tan solo 50 nanómetros de espesor. Vamos a revisar el trabajo, publicado en la revista Advanced Materials.

Antes de nada, tenéis que cambiar la manera habitual en la que pensáis cuando se habla de medicamentos para combatir una determinada enfermedad. ¿Verdad que si os hablo de algún medicamento inmediatamente pensáis en una molécula que tiene un efecto químico sobre el cuerpo, sobre nuestras células? Los que saben algo más de biología pueden incluso llegar a pensar que ese medicamento interfiere tal o cual ruta metabólica o que inhibe determinada reacción en el organismo. Vale. Ahora vamos a pensar que también podemos actuar sobre las funciones celulares de una manera mecánica o física. Sí, sí, mecánica, por así decirlo “haciendo fuerza o apretando a la célula”. Bien, ahora que ya habéis comenzado a pensar de una manera un poco diferente a la habitual, vamos con el artículo.

Antecedentes

Se conoce desde hace mucho la existencia del citoesqueleto, el esqueleto de la célula. Está formado por microtúbulos y filamentos de actina y no solo da “estructura” a la célula, sino que, poco a poco, se ha ido descubriendo que participa en múltiples funciones celulares. Es decir, el citoesqueleto es una estructura activa que participa en las actividades celulares. Una perturbación física de esta estructura tiene por tanto consecuencias no solo en el propio citoesqueleto, sino también en diversas funciones de la célula. Así, muchos fármacos químicos clásicos, como la colchicina ejercen su acción afectando precisamente a los microtúbulos del citoesqueleto. De manera muy sencilla, diremos que alteran el citoesqueleto y provocan fallos en la mitosis, la división celular, que acaban conduciendo a la muerte de la célula. De ahí su uso inicial como antitumoral.

Por otra parte, también se ha estudiado el efecto que tiene en el citoesqueleto la internalización de objetos en la célula. Así, por ejemplo, en el proceso de entosis (un tipo de muerte celular programada causada por la ingestión de células vivas por otras células vivas vecinas), se ha demostrado que se altera la citocinesis, que es la fase de la división celular en la que se produce la separación física del citoplasma en dos células hijas.

En resumen, hasta ahora sabíamos que nuestras células tienen un citoesqueleto que se puede alterar y eso se puede hacer de manera mecánica, como sucede en la entosis. Esta alteración puede tener consecuencias sobre la vida celular.

¿Qué han ideado?

Teniendo en cuenta lo anterior, un equipo multidisciplinar del CSIC, en el que han participado el Instituto de Microelectrónica de Barcelona (IMB-CNM-CSIC) y el Centro de Investigaciones Biológicas Margarita Salas (CIB-CSIC), y el Instituto de Nanociencia y Nanotecnología de la Universitat de Barcelona (IN2UB),han diseñado drogas mecánicas que se introducen en las células y son capaces de desestabilizarles mecánicamente durante la mitosis.

¿Cómo lo han hecho?

Los investigadores partieron de su experiencia previa en la internalización por parte de células HeLa de dispositivos de polisilicona más pequeños que los diseñados para este experimento. Además, se sabe que las células tienen preferencia por la internalización de materiales 1D. Así, diseñaron un dispositivo con forma de estrella de ocho puntas que imitaba a las estructuras de 1D y medía 23.5 µm de diámetro y 500 nm de espesor (un nanómetro es la millonésima parte de un milímetro)

Imagen del artículo original donde se muestran los parámetros de tamaño de los chips (a), un esquema de como se fabrican (b), una imagen óptica de los chips, otra de microscopio electrónico (d) y una imagen al microscopio del cultivo de las células Hela con los dispositivos diseñados por los investigadores.

Aparte del diseño de la forma y el tamaño, existen otros parámetros a tener muy en cuenta para hacer este tipo de dispositivos. Así, los dispositivos se han de poder producir en masa, han de ser biocompatibles, y tener tamaños, formas y propiedades altamente reproducibles. Por estas razones los investigadores emplearon como material la polisilicona, que ya se ha utilizado con éxito para hacer chips que se han introducido en células y embriones. Los científicos llamaron a sus dispositivos SL-500.

Una vez diseñados y fabricados, había que ver si eran capaces de introducirse con éxito en las células. Para ello emplearon, como hemos comentado anteriormente, células Hela,unas viejas conocidas de este blog.  Como se observa en las imágenes, el resultado fue un éxito. La célula empezaba “captando” un brazo del dispositivo y poco a poco, pese a su tamaño, lo internalizaba por completo. Además, no se observó interacción entre los SL-500 y los microtúbulos.

Bien, ya tenemos los dispositivos dentro de la célula. Ahora había que ver si efectivamente valían para lo que se suponía. Es decir, si una vez dentro de la célula lograban interferir en la división celular y provocar la muerte de las células. Para ello se siguió a las células Hela que había internalizado los SL-500 durante 24 horas, período en el que al menos hay una división celular. Los investigadores encontraron que más del 90% de las células que tenía en su interior un SL-500 presentaban características de un ciclo celular alterado mecánicamente. Más de la mitad de ellas tenían retrasada o bloqueada la mitosis y casi el 20% sufría una división asimétrica. Durante el período de 24 horas de observación se vio además que más del 30% de las Hela con el SL-500 internalizado morían, frente a menos del 1% de las que no lo tenían.

El siguiente paso era determinar si el tamaño y la forma de los dispositivos influían en mayor o menor medida en el ciclo celular. Para ello se diseñaron y fabricaron nuevos dispositivos de distintos tamaños y formas (estrella y disco). Vieron que estos dispositivos también se internalizaban por parte de la mayoría de las HeLa, salvo el DL-500, es decir, el dispositivo “grande” en forma de disco (DL-500), que se internalizaba peor, probablemente debido a que su superficie es mucho mayor que la del dispositivo de tamaño equivalente en forma de estrella, el SL-500. Los dispositivos más pequeños provocaban alteraciones mecánicas del ciclo y muerte celular en un porcentaje menor de células que los dispositivos mayores. Esto era debido a que durante la división de las células los dispositivos no se situaban en el centro y no obstruían adecuadamente el proceso. Sin embargo, la capacidad para obstruir este proceso no depende solo del volumen, porque, aunque el volumen de los Ds-500 es un 30% mayor que el de los SL-500, los SL-500 inducen un 94% más de muerte celular. Por otra parte, los dispositivos en forma de disco inducían más muerte celular que los que tenían forma de estrella.

Aparte de estos aspectos, determinaron también si influía la rigidez y vieron que efectivamente era un factor dominante para alterar el ciclo y provocar muerte celular. Los dispositivos menos rígidos (menos gruesos) eran doblados por las células y provocaban una menor muerte celular.

Finalmente, para evaluar estos chips como agentes citotóxicos, esto es, que provocan la muerte celular, los investigadores elaboraron un índice que llamaron mechanical death index (MD), que tiene en cuenta la internalización de los dispositivos y la muerte celular. Los dispositivos con grandes son los que tienen un índice mayor, sean el DL-500 o el SL-500.

Conclusiones

Esta investigación propone, en definitiva, el uso de chips, nanodispositivos, como fármacos y también como herramientas para el estudio de la mecánica celular. Estos chips adecuadamente diseñados son capaces de provocar la muerte de las células que los introducen en su interior, de tal manera que, si se logra localizarlos en una población celular concreta, como las células de un tumor, podrían ser una buena herramienta para una terapia selectiva.

Su principal problema es que son mucho más grandes que las moléculas químicas de los fármacos habituales, por lo que localizarlos de manera específica en el sitio del cuerpo donde queremos que actúen es más difícil.

Artículo original

Arjona, M. I., Duch, M., Hernández-Pinto, A., Vázquez, P., Agusil, J. P., Gómez-Martínez, R., Redondo-Horcajo, M., Amirthalingam, E., Pérez-García, L., Suárez, T., Plaza, J. A., Intracellular Mechanical Drugs Induce Cell-Cycle Altering and Cell Death. Adv. Mater. 2022, 34, 2109581. https://doi.org/10.1002/adma.202109581

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About the Author: Alberto Morán

Licenciado en farmacia por la Universidad Complutense de Madrid. Realicé mi tesis doctoral en el Departamento de Bioquímica y Biología Molecular de la Facultad de Farmacia. Posteriormente hice un Máster en Dirección de Empresas Biotecnológicas. Trabajé casi un año en una consultoría de biotecnología. Posteriormente fui investigador y docente en la Universidad Complutense de Madrid durante siete años. Mi carrera investigadora se desarrolló en el estudio de los mecanismos moleculares del cáncer (colon y pulmón esencialmente). En noviembre de 2012 abandoné definitivamente el laboratorio. En la actualidad soy titular de una oficina de farmacia.

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