¿Qué le pasa al sistema inmune después de una infección respiratoria? Hoy os traemos un trabajo que demuestra que tras superar una infección respiratoria como la COVID-19 o la gripe, quedan una serie de “marcas” en nuestro sistema inmunitario. La investigación se ha llevado a cabo en varios centros de investigación, como el Instituto de Biomedicina y Genética Molecular de Valladolid (IBGM) de la Universidad de Valladolid y el Centre for Genomics and Oncological Research (GENYO) de la Universidad de Granada

El trabajo, publicado en Journal of Medical Virology, compara en detalle el “paisaje” inmunitario de personas que sufrieron COVID-19 o gripe tres meses después de la infección.

¿Qué han descubierto?

Los investigadores han demostrado que, tres meses después de una infección respiratoria, queda una huella persistente en el sistema inmunitario y que esa alteración no es igual si la infección fue por SARS-CoV-2 o por virus de la gripe. En otras palabras, el organismo guarda una “memoria funcional” de la infección que va más allá de los anticuerpos y que se refleja en cómo las células inmunitarias se mueven por el cuerpo. Además, afirman que la marca de la COVID-19 es más intensa, más específica y, además, depende de la edad.

En concreto, han identificado firmas inmunológicas persistentes y diferenciadas en pacientes que se recuperaron de COVID-19 y en pacientes que habían tenido gripe, cuando se comparan con donantes sanos de antes de la pandemia.

¿Y qué son estas firmas inmunológicas? Pues se trata, básicamente, de la expresión de receptores de quimiocinas, unas proteínas de la superficie celular que actúan, entre otras cosas, como un GPS molecular indicando hacia qué tejidos migran las células.

El hallazgo central es doble:

• Tanto la COVID-19 como la gripe alteran de forma duradera el “perfil migratorio” de las células inmunitarias circulantes.
• La COVID-19 induce cambios más marcados y específicos, especialmente un aumento de los receptores CXCR3 y CCR6 en múltiples poblaciones linfocitarias (distintos tipos de linfocitos T, células NK y algunas células dendríticas), mientras que la gripe se asocia sobre todo a descensos de CCR4 y CCR9 en ciertos tipos celulares.

Además, al analizar los datos sin decirle al ordenador qué diagnóstico tenía cada persona, emergen dos grandes subgrupos inmunológicos dentro de los pacientes post-COVID, lo que indica que no todas las personas recuperadas de COVID-19 “se recalibran” inmunológicamente de la misma forma.

¿Cómo lo han hecho?

El estudio incluye tres grupos de personas:

• 93 pacientes que habían sido hospitalizados por COVID-19 entre marzo y abril de 2020, sin haber recibido todavía la vacuna frente al SARS-CoV-2.
• 25 pacientes que habían tenido gripe A (H1N1 o H3N2) entre 2016 y 2017, confirmada por PCR.
• 25 donantes sanos prepandemia, es decir, sin exposición previa a SARS-CoV-2.

En los dos grupos de pacientes, las muestras de sangre se tomaron aproximadamente tres meses después de la infección aguda, un momento que coincide con la definición de la OMS para evaluar secuelas post-COVID o “long COVID”.

Para la búsqueda de las firmas moleculares, emplearon una técnica de laboratorio llamada citometría de masas (CyTOF) en células mononucleares periféricas aisladas de sangre, que incluyen linfocitos, monocitos y células dendríticas, entre otras. El CyTOF permite medir simultáneamente decenas de marcadores en cada célula usando anticuerpos marcados con metales pesados en lugar de fluorocromos.

Todos los datos obtenidos se analizaron computacionalmente y se cruzaron con datos clínicos básicos para establecer patrones inmunológicos y posibles asociaciones con los datos clínicos.

Citómetro de flujo

¿Qué resultados tuvieron?

Se lograron establecer tres perfiles con huellas inmunológicas bien diferenciadas. Las personas que habían pasado la COVID-19 se agrupaban lejos de los donantes sanos y de quienes habían tenido gripe, mientras que estos dos últimos grupos resultaban más parecidos entre sí. Esta separación se explicaba sobre todo por diferencias en la expresión de receptores de quimiocinas.

Entre los más de cien parámetros analizados, los que más contribuían a distinguir a los grupos eran:

• La expresión de CXCR3 en distintas subpoblaciones linfocitarias.
• La expresión de CCR6 y CCR9 en monocitos.

En los pacientes post-COVID se observaba una marcada sobreexpresión de CXCR3 y CCR6 en múltiples poblaciones de linfocitos en comparación tanto con los donantes sanos como con los pacientes post-gripe, que mostraban cambios en la misma dirección, pero de menor magnitud.

En cambio, los pacientes post-gripe se caracterizaban sobre todo por una menor expresión de CCR4, y en menor medida CCR9, en células T naïve, monocitos y células dendríticas convencionales, sugiriendo un patrón migratorio alterado más acusado en el compartimento mieloide.

Por otra parte, los autores entrenaron modelos informáticos para clasificar a los individuos en una de las tres categorías (post-COVID, post-gripe o donante sano) usando las 50 características que más contribuían a separar los grupos. Esto implica que, a partir del patrón de expresión de unos cuantos receptores y marcadores en las células inmunitarias circulantes, es posible predecir con alta probabilidad qué tipo de infección respiratoria tuvo la persona tres meses antes.

El análisis de agrupamiento no supervisado reveló cuatro clústeres inmunológicos principales. Uno estaba compuesto sobre todo por donantes sanos, otro se enriquecía en pacientes post-gripe, y los dos restantes estaban formados casi exclusivamente por pacientes post-COVID.

Mapa de calor que representa baja expresión (azul) o alta expresión (rojo) de los genes en los individuos y agrupación por clústers. Imagen tomada del propio artículo

Al examinar qué módulos de parámetros definían cada clúster, se observó lo siguiente:

• Un “módulo 1” con expresión elevada de CXCR3 y CCR6 en células linfocitarias, junto con CCR2 en algunas células dendríticas.
• Un “módulo 2” con expresión de CD62L y CXCR2 en linfocitos y de CXCR5 en linfocitos B naïve.
• Otros módulos (3 y 4) dominados por la expresión de CCR4, CCR9 y otros receptores en células mieloides y algunas células B y T de memoria.[1]

Uno de los clústeres de post-COVID mostraba una activación muy marcada de los módulos 1 y 2, es decir, un perfil especialmente intenso de receptores implicados en migración hacia tejidos inflamados, mientras que el otro clúster post-COVID presentaba un estado más intermedio, más parecido al de los post-gripe.

Cuando se cruzaron los datos inmunológicos con los datos clínicos se observó que la principal variable asociada a pertenecer al clúster de “alta alteración migratoria” era la edad, siendo los pacientes más jóvenes los que mostraban este perfil más intensamente alterado. En cambio, no se observaron diferencias claras en cuanto al sexo, la gravedad inicial (días de ingreso, necesidad de oxígeno), los tratamientos recibidos ni la presencia posterior de long COVID.

En resumen, no todas las personas recuperadas de COVID-19 convergen hacia el mismo estado inmunológico: en las más jóvenes, el sistema inmunitario parece permanecer más “activado” en términos de migración celular meses después de la infección.

¿Por qué es importante este trabajo?

En la pandemia se habló mucho de los niveles de anticuerpos y de la capacidad de neutralizar variantes víricas. Sin embargo, el sistema inmunitario es mucho más complejo que eso. Este estudio recuerda que, incluso cuando los síntomas han remitido y los anticuerpos pueden parecer estables, la maquinaria de vigilancia inmunitaria sigue ajustándose y puede quedar reconfigurada durante meses.

Que la COVID-19 y la gripe dejen huellas distintas en el perfil migratorio de las células inmunes sugiere que los mecanismos de recuperación y de posible daño tardío tampoco son idénticos. La mayor sobreexpresión de CXCR3 y CCR6 en linfocitos tras COVID-19 reafirma trabajos precedentes que implican a estos receptores en la homing o “dirección preferente” de células hacia el pulmón y otros tejidos afectados, así como en procesos de inflamación crónica y fibrosis.

Desde una perspectiva clínica, disponer de firmas celulares que distingan con tanta precisión entre personas sanas, post-COVID y post-gripe abre la puerta a varias aplicaciones potenciales:

• Desarrollo de biomarcadores de recuperación inmunitaria, que permitan saber si el sistema inmune ha vuelto a un estado “de base” tras la infección o permanece en un modo alterado.
• Identificación de subgrupos de pacientes que podrían beneficiarse de un seguimiento más estrecho, en particular aquellos con perfiles de migración muy activados que pudieran predisponer a inflamación persistente en órganos diana.
• Diseño racional de terapias dirigidas al eje de quimiocinas y sus receptores, por ejemplo, modulando CXCR3, CCR6 o CCR4, que ya se están estudiando en otras enfermedades inflamatorias.

Además, el hallazgo de que los pacientes más jóvenes presentan alteraciones más marcadas invita a matizar la idea de que los jóvenes están protegidos de cualquier impacto inmunológico duradero.

Trabajo original

Pérez-Cózar, F., Cal-Sabater, P., Rybakowska, P., Arribas-Rodríguez, E., Fiz-López, A., García-Blesa, A., Hernández, J., Gutiérrez, S., Tellería, P., Novoa, C., Rello, S.R., De Prado, Á., Pérez, C., Sedano, R., Domínguez-Gil, M., Peñarrubia, M.J., Pieren, D.K.J., Garrote, J.A., Arranz, E., Eiros, J.M., Tamayo, E., Orduña, A., van Els, C.A.C.M., Dueñas, C., Marañón, C., Bernardo, D. and Cuesta-Sancho, S. (2025), High-Dimensional Immunophenotyping of Post-COVID-19 and Post-Influenza Patients Reveals Persistent and Specific Immune Signatures After Acute Respiratory Infection. Journal of Medical Virology, 97: e70435. DOI: https://doi.org/10.1002/jmv.70435