A principios de este mes de junio se ha publicado en la revista New England Journal of Medicine (NEJM) un artículo que demuestra la eficacia de un nuevo tratamiento en cáncer de mama metastásico con baja expresión de HER2. Vamos a ver en que consiste este nuevo tratamiento, que es baja expresión de HER2 y la posible importancia que puede tener esta terapia en las pacientes.

El cáncer de mama y HER2

En otras ocasiones ya os hemos hablado en Dciencia sobre el cáncer de mama, por lo que no repetiremos todos los datos sobre esta enfermedad. Los podéis consultar aquí. Solo recordaremos que es un tumor muy frecuente y que, aunque su supervivencia global es bastante alta, disminuye mucho en tumores con metástasis.

Aparte de esto, hay que saber que el cáncer de mama es de esos tumores en los que se realiza una clasificación molecular cuando se diagnostican. ¿Esto qué significa? Los cánceres pueden tener características muy diferentes entre sí, incluso los que afectan a un mismo tejido. Muchos tipos de cáncer se subdividen o se clasifican en función de aspectos clínicos, morfológicos, anatómicos, histológicos… Y hoy en día, en unos cuantos, se realiza un análisis de algunas moléculas concretas, que se denominan biomarcadores. Una de las moléculas empleadas para clasificar los tipos de cáncer de mama es HER2. Se trata de una proteína presente en el exterior de las células tumorales. Los niveles de HER2 se determinan de forma rutinaria y son fundamentales para establecer la estrategia terapéutica en el cáncer de mama.

Actualmente la clasificación más típica del cáncer de mama establece cuatro subtipos. Sin entrar en demasiadas explicaciones, son los siguientes:

Luminal A.  Son positivos para el receptor de estrógeno y el de progesterona, pero son HER2 negativos. Es el subtipo más frecuente, entre el 42% y el 59%, y además son los de mejor pronóstico. Suelen reaccionar bien a tratamientos hormonales y algo peor a la quimioterapia.

Luminal B. Entre el 6 y el 19% de casos. Son positivos para el receptor de estrógeno, negativos para el receptor de progesterona y HER2 suele ser positivo. Tienen peor pronóstico que los luminal A. Suelen reaccionar a la terapia hormonal, pero son más sensibles a la quimioterapia.

HER2 positivo. Son negativos para los receptores hormonales. Son entre el 12 y el 20% de los cánceres de mama. Tenían muy mal pronóstico hasta la aparición de los anticuerpos monoclonales antiHER2, como el trastuzumab.

Basal o triple negativo. Se llama así porque es negativo (no tiene) para receptores de estrógeno, de progesterona y para HER2. Es más frecuente en mujeres jóvenes, con BRCA1 o BRCA2 positivo. Son tumores de mal pronóstico y, como no tienen los receptores hormonales no responden a terapia hormonal ni a la terapia antiHER2. Se tratan básicamente con quimioterapia.

Como vemos se habla de tumores HER2 negativos o positivos. Hasta ahora, lógicamente, solo los que eran positivos se podían beneficiar de la terapia con antiHER2. Sin embargo, se ha descubierto que un porcentaje importante de los considerados HER2 negativos expresan niveles bajos de esta proteína y se llaman HER2-low. Son un grupo muy heterogéneo e incluye otros dos subtipos según expresen o no receptores hormonales.

¿Qué han hecho en este estudio?

El trabajo es un ensayo clínico en fase III realizado con pacientes de cáncer de mama que habían recibido previamente quimioterapia. Concretamente participaron 557 pacientes en el ensayo. De ellas 63 (11,3%) eran negativas en receptores hormonales. El estudio publicado en la revista NEJM ha evaluado el uso del fármaco denominado trastuzumab deruxtecan frente al tratamiento de elección del especialista en pacientes con cáncer de mama HER2-low que habían recibido uno o dos tratamientos previos de quimioterapia además de tratamiento hormonal.

¿Qué es trastuzumab deruxtecan?

Se trata de un fármaco inmunoconjugado. Es decir, es un fármaco en el que se combina una molécula con actividad quimioterápica con un anticuerpo monoclonal. El anticuerpo es el trastuzumab, que es específico para la proteína HER2. El quimioterápico es deruxtecan, que solo se activa cuando trastuzumab se ha unido a HER2 y penetra en la célula tumoral. Bloquea entonces una enzima denominada topoisomerasa I, que participa en la replicación del ADN celular.

En septiembre del año pasado ya se publicó en la misma revista un artículo en el que se demostraba que este fármaco era capaz de detener la progresión del cáncer de mama metastásico HER2 positivo en un el 76% de las pacientes a los 12 meses. Con el tratamiento estándar habitual no se superaba el 34%. Estos datos tan espectaculares han llevado a que en Estados Unidos ya se utilice este medicamento, comercializado con el nombre de Enhertu®, como fármaco de elección en pacientes HER2 positivos con metástasis que han recibido dos o más tratamientos previos. En el siguiente vídeo podéis ver un buen resumen del trabajo publicado en 2021.

Resultados

El estudio actual amplía las pacientes en las que este fármaco es efectivo. Así, se prolonga la supervivencia de las pacientes HER2-low.

La mediana de supervivencia sin progresión fue de 10,1 meses en el grupo de trastuzumab deruxtecan y de 5,4 meses en el grupo tratado con la terapia estándar. En cuanto a la supervivencia global, los investigadores han encontrado que fue de 23,9 meses en pacientes con este fármaco frente a 17,5 meses en pacientes con tratamiento estándar.

Con respecto a los efectos secundarios, se produjeron acontecimientos adversos de grado tres o superior en el 52,6 por ciento de las pacientes que recibieron trastuzumab deruxtecan y en el 67,4 por ciento de las que recibieron otra quimioterapia. Es decir, además de aumentar la supervivencia y el tiempo que tarda la enfermedad en reaparecer, los efectos secundarios importantes eran menos frecuentes que en el tratamiento habitual.

Perspectivas de futuro

Como ya hemos comentado anteriormente, en Estados Unidos ya se ha cambiado el estándar de tratamiento de segunda línea y Enhertu® ha pasado a ser de elección en pacientes pretratados con enfermedad metastásica.

Se espera que en España este tratamiento pase a ser un estándar en breve, y en un futuro cercano sea incorporado en el sistema público una vez aprobado por la Agencia Europea del Medicamento y la Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios