La inhibición de DSTYK mejora la respuesta a la inmunoterapia en pacientes con cáncer de pulmón

Hoy, 17 de noviembre se celebra el Día Internacional de la Lucha Contra el Cáncer de Pulmón. En este post la investigadora Karmele Valencia nos explica un trabajo publicado recientemente en el que consiguen un avance muy interesante en el tratamiento del cáncer de pulmón. Os dejamos con ella. 

¿Quién soy?

¡Buenos días! Soy Karmele Valencia, investigadora del programa de tumores sólidos del CIMA (Universidad de Navarra). Llevo ya unos cuantos años dedicada al estudio del cáncer de pulmón para intentar entender los mecanismos que subyacen a esta patología y encontrar nuevas herramientas para tratarlo mejor. Con este post me estreno en DCiencia para contaros lo que acabamos de publicar en la revista Journal of Experimental Medicine. ¡Vamos allá!

¿En qué ha consistido nuestro trabajo? Resumen

Hemos identificado un porcentaje de pacientes de cáncer de pulmón que tienen alterada la expresión de la proteína DSTYK y cuya inhibición hace que los tumores respondan a la inmunoterapia.

¿Qué es el cáncer de pulmón?

El cáncer es una patología que es consecuencia del envejecimiento y por el cual, una célula normal de nuestro organismo acumula errores y empieza a comportarse de manera defectuosa. Algunos de estos comportamientos característicos son el crecimiento descontrolado, la evasión de sistema inmunitario, la capacidad de viajar por la circulación y establecerse en otro órgano alejado del de origen o la resistencia a fármacos. El cáncer de pulmón es actualmente el cáncer que suma un mayor número de personas diagnosticadas y mayor mortalidad asociada a nivel mundial.

¿Por qué sigue siendo el más dañino de los cánceres?

Estos números tan devastadores se deben a que, por desgracia, normalmente los pacientes son diagnosticados cuando la enfermedad está avanzada y las opciones terapéuticas y/o curativas son muy escasas. ¿y por qué pasa esto? ¡¡¡Porque el tumor, cuando está en el pulmón…NO DUELE!!! Y tampoco da síntomas de dificultad respiratoria. Así que fallan las principales señales de alarma por las que solemos acudir al médico. Por eso, lo más habitual es encontrar el tumor a raíz en una consulta asociada a un dolor de huesos, dolor de cabeza, cansancio extremo, sintomatología secundaria relacionada con la dispersión tumoral a otros órganos en los que, finalmente, enseña sus dientes.

Cuando el cáncer de pulmón ha conquistado (o metastatizado) órganos como el hueso o el cerebro es muy difícil ganarle la batalla. Nuestras principales armas terapéuticas: cirugía y quimioterapia ya no van a ser efectivas. Por su parte, las terapias dirigidas, que son moléculas pequeñas que van contra una alteración concreta del tumor, solo puede ser aplicadas a un porcentaje de pacientes. La última bala terapéutica a día de hoy es la inmunoterapia…y solo un 12% de los pacientes van a responder a este tratamiento.

Con lo cual, es muy importante estudiar y descubrir cuáles son las vulnerabilidades de esas células tumorales para poderlas vencer cuando llegue el momento de la batalla, bien conociendo mutaciones (su DNI) o bien generando nuevas estrategias terapéuticas que puedan beneficiar a un mayor número de pacientes. Así que, como bien dicen los generales de guerra, lo primero es conocer al enemigo.

Y ahora, ¿qué hemos descubierto?

Y eso es lo que llevamos haciendo más de 20 años en nuestro grupo de investigación. Espiar al enemigo. Y mientras lo hacíamos, nos topamos con un gen que se llama DSTYK y que codifica una proteína de la familia de las tirosín kinasas que nos llamó la atención. Este tipo de proteínas han sido muy importantes en la historia del desarrollo terapias dirigidas basadas en inhibidores específicos ya que suelen estar alteradas en el cáncer de pulmón. Lo curioso es que este gen, pese a codificar una de estas proteínas, era completamente desconocido. No había datos previos que lo relacionasen con el cáncer de pulmón.

Estudiamos la alteración de DSTYK en datos públicos de pacientes con cáncer de pulmón y vimos que alrededor de un 6% tenía más de 3 copias del gen (lo esperable es tener dos copias cromosómicas), es decir, el gen estaba amplificado. También demostramos la asociación de la amplificación de DSTYK con una peor supervivencia global y libre de enfermedad en estos pacientes.

¿Qué hace DSTYK dentro de la célula tumoral?

Como se sabía muy poco de DSTYK realizamos unos experimentos para ver dónde la encontrábamos expresada dentro de la célula y apareció asociada a unas vesículas encargadas de digerir orgánulos celulares y proteínas dañadas (similar a nuestro estómago) denominadas autofagosomas. Además, estudios de secuenciación de RNA demostraron que nuestro gen estaba implicado en procesos de autofagia.

La autofagia es un proceso por el cual las células consiguen los nutrientes necesarios para su supervivencia a través de la digestión controlada de sus propios orgánulos. Este mecanismo es utilizado por las células tumorales a su favor logrando de esta manera sobrevivir en un medio hostil como es nuestro organismo.

Resulta que nuestra proteína protagonista, DSTYK, regula este mecanismo y su presencia hace que las células tumorales de cáncer de pulmón puedan sobrevivir gracias a una actividad autofágica elevada.

Sin embargo, cuando inhibimos DSTYK genéticamente, interrumpimos ese mecanismo, necesario para la supervivencia tumoral y evitamos que la célula obtuviera los nutrientes de esta manera, condenándola a estar debilitada.

En estas condiciones, observamos cómo estas células acumulaban otro tipo de defectos como mitocondrias dañadas, produciendo como consecuencia altos niveles de moléculas tóxicas (ROS) y desencadendo toda la maquinaria de respuesta a este estrés oxidativo que la célula estaba sufriendo.

Se sabe que cuando la autofagia está activa en este tipo de células, éstas también son resistentes al ataque mediado por linfocitos T, cuyo cometido es tratan de destruirlas. Una de las moléculas implicadas en este ataque linfocitario es la TNF-alfa, que hace de ligando al unirse a un receptor que hay en la membrana de las células tumorales. Como consecuencia, en la célula se desencadenan una serie de señales que terminan en la muerte programada de dicha célula (conocida como apoptosis).

Por tanto, las células tumorales de pulmón que expresaban altos niveles de DSTYK, y como consecuencia confiaban su supervivencia a los mecanismos de autofagia, eran también resistentes a la muerte mediada por TNF-alfa, pero esa herramienta se perdía al inhibir DSTYK e interrumpir la autofagia, provocando que las células tumorales se sensibilizaran al ataque mediado por los linfocitos y murieran.

¿Cómo se beneficia un paciente con cáncer de pulmón de nuestro descubrimiento?

La inmunoterapia es a día de hoy el tratamiento de elección para los pacientes en estadíos avanzados de cáncer de pulmón. Esta terapia se basa en dotar de herramientas a las células del sistema inmunitario, sobre todo los linfocitos T para conseguir que identifiquen eficientemente a las células tumorales y las eliminen. Desgraciadamente, solo hay un 10-15% de pacientes con cáncer de pulmón que responden al tratamiento.

En una cohorte de pacientes tratados con inmunoterapia observamos cómo ninguno de aquellos que presentaban DSTYK amplificado respondía al tratamiento y sin embargo, todos los pacientes que respondían al tratamiento contenían 2 copias del gen. Por tanto, tener DSTYK amplificado era un factor que predecía la falta de respuesta al tratamiento.

Por último, en modelos preclínicos vimos cómo la inhibición de DSTYK sensibilizaba a las células malignas a tratamientos basados en inmunoterapia.

Por tanto, nuestro estudio sugiere que la inhibición de DSTYK podría suponer la base a nuevas terapias beneficiando a aquellos pacientes que tuvieran DSTYK amplificado, de tal manera que sensibilizásemos sus tumores a la inmunoterapia, que, de otra manera, serían resistentes.

Artículo original

Valencia K, Echepare M, Teijeira Á, Pasquier A, Bértolo C, Sainz C, Tamayo I, Picabea B, Bosco G, Thomas R, Agorreta J, López-Picazo JM, Frigola J, Amat R, Calvo A, Felip E, Melero I, Montuenga LM. DSTYK inhibition increases the sensitivity of lung cancer cells to T cell-mediated cytotoxicity. J Exp Med. 2022 Dec 5;219(12):e20220726. https://rupress.org/jem/article-abstract/219/12/e20220726/213507/DSTYK-inhibition-increases-the-sensitivity-of-lung?redirectedFrom=fulltext

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About the Author: Karmele Valencia

Licenciada en biología y Doctora en Biología celular y molecular con premio extraordinario por la Universidad de Navarra. Su tesis se enfocó en el estudio de los mecanismos de las metástasis óseas del cáncer de pulmón. Se trasladó a la Universidad de Zúrich (ETH) para la realización de su estancia postdoctoral tras la cual se reincorporó al programa de tumores sólidos del CIMA-Universidad de Navarra en Pamplona, donde realiza su labor investigadora en la actualidad. Su línea de interés se centra en el cáncer de pulmón y la búsqueda de nuevas dianas terapéuticas parar su mejor tratamiento.

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