El cáncer. Por desgracia casi todos conocemos personas que han sufrido un cáncer. De hecho, es la segunda principal causa de muerte en el mundo. Cada año mueren de cáncer más de ocho millones de personas en el mundo. Además, el número de cánceres diagnosticados aumenta año tras año. No es de extrañar, por tanto, que sea probablemente el asunto al que más esfuerzos de investigación se dedican. Pero el cáncer no es una sola enfermedad. Hay muchos tipos de cáncer diferentes y cada uno se considera una enfermedad diferente. Porque no hay dos tumores iguales. Las alteraciones que se producen en el ADN de las células tumorales son casi innumerables y diferentes de un paciente a otro, de un tumor a otro. De hecho, es frecuente ver que dos personas con un mismo tipo de cáncer reaccionan de maneras totalmente diferentes al tratamiento. Esto se debe a que sus alteraciones genéticas son diferentes.

En este contexto, se han publicado en la primera semana de febrero de 2020 los resultados de un amplísimo estudio sobre el genoma del cáncer. En concreto se ha secuenciado y realizado un análisis del genoma completo de 2658 tumores y de sus correspondientes parejas de muestras no tumorales, incluyendo un total de 38 tipos tumorales diferentes. El trabajo se ha realizado en el marco del proyecto Pan-Cancer Analysis of Whole Genomes, PCAWG, perteneciente al International Cancer Genome Consortium, ICGC. Este proyecto es una colaboración internacional que busca, entre otras cosas, identificar patrones comunes de mutación en los genomas tumorales.

Imagen tomada de la web del CNAG (https://www.cnag.crg.eu/news/most-comprehensive-map-cancer-genomes-can-reveal-mutations-decades-tumour-appears)

¿DE QUÉ VA EL ESTUDIO?

Como decimos han secuenciado y analizado el genoma completo de 2658 muestras de tumores. Han hecho lo mismo con sus parejas no tumorales (muestras del mismo paciente y del mismo tejido, pero de células no tumorales). Y han mirado no solo el exoma, es decir, la parte del ADN que codifica para las proteínas, sino TODO el ADN, incluyendo aquello que los que estudiamos hace ya mucho conocíamos como ADN basura. Los estudios anteriores se habían centrado solo en el genoma que codifica para las proteínas o en las zonas promotoras, lo que supone una parte muy pequeña del total.

Con ello, lo que se ha logrado es hacer un verdadero mapa genético de un número realmente grande de tumores. Ese mapa genético ha dado a los investigadores información importantísima para conocer mejor a los tumores, incluso en sus eventos más precoces, las alteraciones que se producen en las células incluso antes de que aparezca el tumor.

Para que nos hagamos una idea de la magnitud del estudio llevado a cabo, está bien saber que en él han participado 1300 científicos de 750 centros distintos en 37 países de cuatro continentes. Todo esto durante casi una década. Y los resultados se han publicado en nada menos que 23 artículos independientes en Nature, Nature Genetics y Nature Communications.

Como casi siempre en este tipo de estudios, hay participación española de varios centros, entre ellos el Centro Nacional de Análisis Genómica, que forma parte del Centro de Regulación Genómica (CNAG-CRG), el Centro Nacional de Supercomputación de Barcelona, la Facultad de Medicina de la Universidad de Oviedo y la Universidad de Santiago de Compostela. En este caso destacan el análisis de 95 muestras de leucemia linfática crónica por parte del CNAG y el estudio de los retrotransposones (más adelante veremos lo que son) en el desarrollo de ciertos tipos de cáncer por parte de la Universidad de Santiago de Compostela.

¿QUÉ HAN ENCONTRADO?

Las principales conclusiones del estudio son las siguientes:

1. El genoma del cáncer es finito y se puede conocer, pero es tremendamente complejo. Por medio de la secuenciación de todo el genoma junto con unas potentes herramientas de análisis, los autores han logrado caracterizar todos y cada uno de los cambios genéticos de cada tumor, todos los procesos que han generado esas mutaciones. Así, han encontrado 705 mutaciones que ocurren de manera repetida en los genomas de los tumores. De estos, unos cien se encuentran fuera de las regiones codificantes para proteínas.
2. Gracias al empleo de un nuevo método, la datación por carbono, han logrado identificar mutaciones que ocurrieron hace años e incluso décadas. De hecho, han logrado determinar incluso el orden en que se han dado los cambios claves a lo largo de toda la vida del tumor. Es decir, se ha logrado ordenar temporalmente las alteraciones genéticas de los tumores, de tal manera que pueden averiguar de donde provienen los cánceres en pacientes en los que no era posible de identificar utilizando técnicas de diagnóstico estándar.
3. Los investigadores prácticamente han logrado catalogar las vías biológicas implicadas en el cáncer. Han logrado determinar que en el 91% de las muestras tumorales existe al menos una mutación de las denominadas “conductoras”, es decir, mutaciones que son causales del tumor. Han hallado que, de media, hay casi cinco mutaciones de este tipo en la mayoría de los genomas de los cánceres.
4. Además, han logrado determinar que los procesos que generan estas mutaciones son muy diversos, desde cambios puntuales en una única base del ADN hasta la reorganización de cromosomas completos.
5. Se han establecido “patrones” de mutaciones. Pese a que cada tumor es diferente, se han logrado establecer pautas comunes en algunos casos. Así, por ejemplo, se ha determinado que fumar o una exposición excesiva al sol provocan unos patrones de mutaciones mientras que los desórdenes hereditarios provocan otros diferentes. Estos patrones se han catalogado y están disponibles para que, a partir de ahora, se pueda comparar el genoma de un paciente concreto con ellos, de tal manera que se facilitará el diagnóstico en aquellos casos en los que las pruebas clínicas clásicas no funcionaban bien.

Se indican en la figura a) el tipo de mutaciones “conductoras” y en la b) los genes en los que se da con más frecuencia la mutación, por tipos tumorales. En c) está la lista de genes supresores de tumores en los que sea detectado inactivación en sus dos copias en al menos diez pacientes. Imagen tomada del propio artículo (Campbell, P.J., Getz, G., Korbel, J.O. et al. Pan-cancer analysis of whole genomes. Nature 578, 82–93 (2020). https://doi.org/10.1038/s41586-020-1969-6)

Aparte de estas conclusiones más generales, los 23 artículos aportan otros hallazgos también llamativos e importantes. Así, por ejemplo, se ha encontrado un mecanismo de mutación en el que están implicados unos elementos denominados retrotransposones. Son fragmentos de ADN que son capaces de moverse por todo el genoma, desplazándose de una zona a otra y provocando así cambios es la estructura del genoma tumoral. Lo que producen con más frecuencia son pérdidas de material genético en la zona en la que se integran. Así, pueden hacer desaparecer genes claves para el funcionamiento de la célula o genes supresores de tumores, lo que facilita la aparición del cáncer. También pueden provocar otro tipo de cambios, como traslocaciones cromosómicas. Se han encontrado más de 100 retrotransposones relacionados con el cáncer y además los investigadores han determinado que este tipo de mutación se da más frecuentemente en tumores de esófago, cabeza y cuello, pulmón y colorrectal. Y no solo eso, sino que han encontrado que el tabaco es una de las causas de que estos retrotransposones (también llamados genes saltarines) se movilicen.

Otro hallazgo relevante es la relación entre virus y diferentes tipos de cáncer. Tras el análisis del genoma de las muestras, los investigadores han descubierto huellas de virus en el 13% de las muestras estudiadas. También han identificado algunos de los mecanismos que los virus usan para desencadenar mutaciones cancerígenas.

MUCHOS DATOS

La secuenciación y el análisis completo de las 2658 muestras tumorales y sus correspondientes parejas no tumorales (es decir, en total 5316 muestras) ha generado más de 800 terabytes de información. La base de datos completa es de LIBRE ACCESO para cualquier investigador, con la idea de acelerar la llegada de nuevos descubrimientos que lleguen cuanto antes a los pacientes.

Uno de los principales retos del proyecto ha sido el manejo de la enorme cantidad de datos generada. El análisis de estos datos disponibles puede suponer un problema para muchos de los grupos de investigación que deseen trabajar con ellos, puesto que la mayoría no disponen de la capacidad de computación necesaria para realizar estos análisis. Para solucionarlo, el International Cancer Genome Consortium ha llegado a acuerdos con socios académicos y comerciales que permiten la computación en la nube. Entre ellos destacan Amazon Web Services y Cancer Genome Collaborative. Así, se ha desarrollado una interfaz única que permite acceder a los datos de las distintas plataformas de computación en la nube.

Y un aspecto que no podemos dejar de lado hoy en día, ha sido el hecho proteger la privacidad de los donantes pese a que cualquiera puede acceder a los datos derivados de sus muestras. Esto ha supuesto un reto adicional al proyecto.

¿Y TODO ESTO VA A LLEGAR AL CIUDADANO DE A PIE?

El objetivo son siempre los pacientes. Gracias a este trabajo se dispondrá de posibles nuevas dianas terapéuticas (es decir, moléculas frente a las que fabricar fármacos eficaces) y nuevos marcadores que permitan utilizar para cada paciente el tratamiento que más le pueda ayudar.

El principal problema que ha habido hasta ahora en todos los proyectos en los que se ha analizado el genoma de los tumores es la ausencia de datos clínicos. Generalmente las muestras de los donantes para los estudios vienen con no mucha más información que el género, la edad y el diagnóstico. Es difícil y costoso tener acceso al historial médico y familiar o al tratamiento que ha recibido (y su evolución). Estos datos son esenciales para que estos estudios lleguen un paso más allá a la hora de ayudar a los pacientes. Obtener esta información es el próximo gran reto de estos estudios genómicos. De hecho, es la nueva fase que ha lanzado el Cancer Genome Consortium.

El reto de trasladar toda la información obtenida (y la que queda por llegar, porque los datos son innumerables) en beneficio de paciente se abordará a través de la iniciativa ARGO (Accelerating Research in Genomic Oncology). En esta nueva etapa, este proyecto tiene un nuevo reto: reunir todos los datos de todos los centros que están trabajando en este campo para llegar al millón de tumores secuenciados, incluyendo los datos clínicos de los pacientes, que sin duda mejorar el diagnóstico y tratamiento de los pacientes.

Así, por ejemplo, en referencia al hallazgo relacionado con los retrotransposones, ahora mismo se está intentando desarrollar test diagnósticos que permitan identificar a los pacientes en los que exista este mecanismo de mutación, así como tratamientos que disminuyen la actividad de estos elementos genómicos.

CONCLUSIONES

Este estudio, en definitiva, lo que aporta es un conocimiento mucho mayor, mucho más detallado de los tumores. Y nos permite entender la razón por la que dos pacientes con el mismo cáncer responden de manera muy diferente al mismo tratamiento. Se trata, sin duda, de un paso más hacia el objetivo global, que es llegar a una medicina personalizada, en la que los tratamientos sean individualizados.