La enfermedad de Alzheimer

¿Quién no ha oído alguna vez esta palabra? Pese a ser un vocablo extraño para los hispanoparlantes, estamos muy familiarizados con él. Seguramente todos sabéis que es una enfermedad “del cerebro”, un tipo de demencia. Y, por desgracia, seguramente algunos tenéis algún familiar afectado. Hoy os vamos a intentar explicar en qué consiste esta terrible enfermedad y qué es lo que se sabe de lo que falla dentro de nosotros para que aparezca.

¿QUÉ ES?

La enfermedad de Alzheimer es una enfermedad neurológica degenerativa. Está caracterizada por un deterioro cognitivo importante y paulatino. Este deterioro cognitivo incluye, por supuesto, la pérdida de memoria, que es el aspecto más conocido de la enfermedad, pero también alteraciones en el sentido de la orientación, en el lenguaje, la planificación de tareas… Todo ello lleva asociado cambios en el comportamiento y la personalidad. Se trata de la enfermedad que más frecuentemente provoca demencia senil. Generalmente los primeros síntomas comienzan a aparecer después de los 65 años, si bien en ocasiones poco frecuentes se pueden manifestar antes, incluso en la juventud. La enfermedad de Alzheimer afecta a más de 800.000 personas en España y a unos 44 millones en todo el mundo.

SÍNTOMAS

Los síntomas del Alzheimer pueden ser de dos tipos: cognitivos y conductuales.

Síntomas cognitivos. Son de aparición progresiva y generalmente comienzan con alteraciones en el lenguaje o la memoria. La pérdida gradual de la memoria es el síntoma más conocido del Alzheimer. Generalmente se trata de “olvidos” de situaciones que han sucedido recientemente y no suelen existir problemas con los recuerdos lejanos. Esta pérdida de memoria a corto plazo es la causa de la desorientación espacial y temporal de los pacientes, puesto que no son capaces de retener la información nueva necesaria para orientarse.

A medida que avanza la enfermedad suele aparecen la agnosia y las apraxias. La agnosia es la incapacidad de procesar adecuadamente la información que recibimos a través de nuestros sentidos, especialmente la vista. Un ejemplo es la dificultad del enfermo para reconocer a seres queridos. La apraxia consiste en la pérdida de la capacidad para realizar tareas motoras voluntarias y conocidas. Por ejemplo, la incapacidad para vestirse por sí mismo.

Otro síntoma también frecuente es la anomia. Es una alteración del lenguaje que provoca que los pacientes tengan dificultades para encontrar la palabra adecuada durante una conversación.

Síntomas conductuales. Se trata de alteraciones de la conducta de los pacientes. La aparición de estas alteraciones puede ser progresiva o más repentina en el tiempo.

Algunos de los síntomas conductuales más frecuentes de las personas con enfermedad de Alzheimer son la tristeza, la apatía y la ansiedad. La tristeza suele aparecer porque el paciente se da cuenta de su deterioro mental. La apatía es un síntoma temprano y bastante común que implica la pérdida de motivación y las ganas de hacer cosas. Suele estar presente durante toda la enfermedad. La ansiedad, al igual que la tristeza, surge cuando el paciente se da cuenta de su incapacidad para realizar tareas cotidianas o para recordar cosas.

Es también habitual la agitación en los pacientes de Alzheimer. No es raro que estos pacientes tengan reacciones como gritos, llantos o enfados en situaciones aparentemente normales pero que ellos no pueden afrontar por su deterioro y que, por tanto, les provocan frustración.

Por último, es frecuente también la alteración en los patrones de sueño. Si bien esto es habitual según envejecemos, en las personas con Alzheimer esta alteración es más acusada.

DESCUBRIMIENTO DEL ALZHEIMER

El nombre de la enfermedad de Alzheimer proviene del médico alemán que la describió por vez primera. Alois Alzheimer fue un patólogo y psiquiatra que describió esta enfermedad en 1906. Fue en la Conferencia de Psiquiatría del Sudoeste Alemán de ese año cuando el doctor Alzheimer presentó la charla “Sobre una enfermedad específica de la corteza cerebral”. En ella describía por primera vez una enfermedad de la corteza cerebral que provocaba pérdida de memoria, desorientación, alucinaciones y, finalmente, la muerte. La primera paciente diagnosticada fue Augusta D, de 51 años, que ingresó en 1901 en el Hospital de Frankfurt. Después de su fallecimiento, Alzheimer, recordemos que era patólogo, estudió el cerebro de esta mujer y encontró algunas alteraciones que le llamaron la atención. Así, vio que la corteza cerebral era más delgada de lo normal y que aparecían unas placas de un material raro que dijo que era amiloide (de almidón, porque se teñía como este compuesto) además de una especie de ovillos dentro de las neuronas.

Placas amiloides difusas y concentradas. Tomado de Moeller, Peter. “Analysis of Amyloid beta ( A ) protein in Amyloid precursor protein ( APP ) transgenic mouse models of Alzheimer ’ s disease ( AD ) and in human brains.” (2012).

A partir de este trabajo y su publicación, se comenzó a llamar a la enfermedad con el nombre de su descubridor.

ALZHEIMER FAMILIAR

Es importante destacar que existen dos tipos de enfermedad de Alzheimer. El 90-95% de los casos son de origen esporádico, pero en el porcentaje restante se trata de una enfermedad congénita. Es lo que se llama el Alzheimer Familiar. En esta forma de la enfermedad se han identificado tres genes implicados. Se localizan en los cromosomas 21, 14 y 1, y codifican, respectivamente, para la proteína precursora del amiloide (APP), la presenilina 1 (PS1) y la presenilina 2 (PS2).

El gen de la APP se descubrió en 1987 y fue el primer gen cuya mutación se relacionó con el Alzheimer.

El gen de la presenilina 1 se identificó en 1992 y las alteraciones en su gen son la causa más frecuente de la aparición del Alzheimer precoz o familiar.

El gen de la presenilina 2 se identificó un año después.

Tanto la presenilina 1 como la 2 se expresan en el cerebro y en otros tejidos periféricos. Ambas, junto con otras proteínas, forman la ץ-secretasa, que se encarga de cortar varias proteínas de membrana, entre ellas la APP.

Cuando este complejo ץ-secretasa corta a la proteína APP da lugar al péptido Aβ (péptido o proteína beta amiloide). Este péptido presenta una alta tendencia a autoagregarse, formando en primer lugar dímeros, oligómeros, y posteriormente, estructuras más complejas, como protofilamentos, protofibrillas y fibrillas, hasta llegar a la formación de placas

CAUSAS

Las causas del Alzheimer no están totalmente claras en la actualidad. Se han identificado alteraciones moleculares características en los cerebros de los pacientes de Alzheimer, pero sigue sin conocerse totalmente qué es lo que provoca estas alteraciones.

En cualquier caso, cuando se analizan los cerebros de los pacientes hay tres “marcas” características que se han de dar para establecer el diagnóstico. Las dos primeras son las que ya observó el Dr. Alzheimer en 1906:

Placas seniles. Son depósitos extracelulares de la proteína beta amiloide (βA). Se trata de lesiones más o menos esféricas de entre 10 y 200 µm de diámetro. Básicamente son de dos tipos: difusas y compactas. Se cree que las difusas aparecen de manera temprana y que las compactas aparecen con posterioridad.

Tomado de Alzheimer’s Association 2020 (www.alz.org)

 

Ovillos neurofibrilares (NFTs). Son depósitos intracelulares de la proteína τ (tau). Tau es una proteína con varias funciones, pero su principal misión es mantener la estructura de los microtúbulos. Los microtúbulos son agrupaciones de proteínas formadas por dos subunidades, α y β tubulina, que forman parte del citoesqueleto. Es decir, constituyen parte de la estructura de la célula. Estos microtúbulos son necesarios para la mitosis (división celular), estabilización de la forma celular y el transporte de sustancias dentro de la célula. En el Alzheimer la proteína tau está modificada (hiperfosforilada) de tal manera que la unión a los microtúbulos está alterada y tau tiende a agregarse, formando depósitos. Estos ovillos no son específicos del Alzheimer, puesto que también se han observado en la enfermedad de Parkinson y en la esclerosis lateral amiotrófica (ELA).

Angiopatía amiloide. Consiste en la acumulación en las paredes de los vasos sanguíneos de la proteína beta amiloide, igual que en las placas seniles.

Estas tres lesiones características también están presentes en personas con trisomía del cromosoma 21 (Síndrome de Down) a partir de los 45 años y, frecuentemente, están también asociadas con la aparición de un deterioro cognitivo similar al que observamos en enfermos de Alzheimer.

Diversos estudios han relacionado la severidad de la demencia con el número de ovillos neurofibrilares, pero no así con las placas. Además, parece que la alteración de la proteína tau es suficiente de forma independiente para causar disfunción y muerte neuronal. Es decir, que la alteración de tau parece más relevante para la enfermedad que la aparición de las placas seniles.

Pese a que conocemos bastante bien la aparición de estos tres tipos de lesiones y que parece ser que están relacionadas con la degeneración y la muerte de las neuronas, aún solo tenemos hipótesis sobre la razón que lleva a la proteína amiloide y a la proteína tau a acumularse en nuestro cerebro. Entre ellas se habla de mutaciones en el ADN mitocondrial o elevados niveles de colesterol. Incluso se han hecho estudios sobre la relación entre el Alzheimer y determinadas infecciones bacterianas (Chlamydophila pneumoniae, Borrelia burgdorferi y otras espiroquetas). También se estudia por qué estas alteraciones llevan al deterioro neuronal presente en el cerebro de estos pacientes.

PARTES DEL CEREBRO AFECTADAS

Lo primero que se observa, de manera macroscópica, es una atrofia de la corteza, con adelgazamiento de las circunvoluciones. Los ventrículos cerebrales se agrandan y el hipocampo se contrae pronunciadamente, como podemos ver en la imagen.

Diferencias morfológicas entre un cerebro de una persona sana y uno de un paciente de Alzheimer

La primera parte del cerebro que es afectada por las lesiones del Alzheimer es, de manera general, el hipocampo. El hipocampo es la región encargada de la formación de nuevos recuerdos y el aprendizaje. Ahí radica, por tanto, la memoria episódica, que es aquella por la que recordamos lo que hemos vivido. Como hemos comentado anteriormente, la pérdida o alteración de esta memoria es uno de los primeros síntomas de la enfermedad. Estos primeros daños cerebrales pueden aparecer incluso 15 o 20 años antes de los primeros síntomas, en lo que se llama fase preclínica del Alzheimer.

Desde ahí las lesiones se extienden progresivamente a otras regiones del cerebro, entre las que se encuentran la amígdala, la neocorteza y algunas estructuras subcorticales.

FACTORES DE RIESGO

Existen varios factores de riesgo que incrementan la probabilidad de sufrir Alzheimer.

El primero y más obvio, aunque no podemos hacer nada para evitarlo, es la edad. El Alzheimer es más frecuente a partir de los 65 años. En ese grupo de edad hasta una de cada nueve personas sufren la enfermedad.

Otro factor de riesgo importante son los antecedentes familiares. El hecho de tener un familiar de primer grado que tiene o ha tenido Alzheimer aumenta la probabilidad de padecerlo. Esta probabilidad aumenta aún más si se tiene más de una familiar con la enfermedad.

Factores genéticos. Además de las mutaciones relacionadas con el Alzheimer Familiar, existen también variantes alélicas (en un mismo gen puede haber versiones distintas entre individuos, sin que sean mutaciones) de varios genes relacionadas con un aumento de la susceptibilidad (la probabilidad) de sufrir Alzheimer. El caso más claro es el de la apolipoproteina E (ApoE), aunque se han encontrado otros. La ApoE es una lipoproteína relacionada con el transporte de las grasas entre los tejidos del organismo. En el sistema nervioso central, la ApoE es principalmente producida por los astrocitos y se encarga de transportar colesterol a las neuronas. Tiene tres isoformas: ApoE2 (alelo ε2), ApoE3 (alelo ε3) y ApoE4 (alelo ε4). El alelo ε4 del gen APOE es el factor de riesgo genético más fuerte para el Alzheimer, aunque presentar este alelo no implica necesariamente que una persona vaya a desarrollar la enfermedad.

Factores de riesgo cardiovascular, como la hipertensión, diabetes, hipercolesterolemia, el tabaquismo y la obesidad parecen tener cierta relación con la aparición de las lesiones típicas del Alzheimer.

Estilo de vida. Además, se ha visto que otros factores relacionados con el estilo de vida como una mayor actividad intelectual a lo largo de la vida y realizar ejercicio de manera habitual están asociados con un menor riesgo de sufrir Alzheimer.

TRATAMIENTO

Hasta el momento no existe un tratamiento curativo para esta enfermedad. El tratamiento disponible para el Alzheimer solo está encaminado a paliar los síntomas de la enfermedad y a controlar su progresión (intentar hacer el progreso lo más lento posible).

Para el tratamiento se emplean distintos tipos de fármacos:

Inhibidores de la acetilcolinesterasa

Son medicamentos que bloquean la enzima que degrada la acetilcolina. La acetilcolina es un neurotransmisor que está implicado en los procesos de la memoria y el aprendizaje y cuyos niveles se encuentran disminuidos en el Alzheimer. Los inhibidores de la acetilcolinesterasa, como la galantamina, la rivastigmina o el donepezilo, se usan, generalmente en las primeras fases de la enfermedad, con el objetivo de reforzar la memoria y controlar algunos síntomas relacionados con la conducta.

Memantina

La memantina es antagonista no competitivo de los receptores NMDA. Esto significa que bloquea los receptores del glutamato, que es otro neurotransmisor que se encuentra elevado en el Alzheimer. Este medicamento se emplea ya en fases más avanzadas de la enfermedad, con el fin de mejorar los síntomas cognitivos.

Fármacos no específicos

Nos referimos a fármacos no específicos del Alzheimer, pero que pueden ser útiles para el control de los síntomas conductuales o afectivos. Así, es frecuente el empleo de antidepresivos como la sertralina o la trazodona y antipsicóticos como la quetiapina o la risperidona.

Tratamientos de futuro

El Alzheimer es una enfermedad sobre la que se está investigando de manera intensiva y están surgiendo un alto número de terapias prometedoras para luchar contra ella.

Uno de los campos más prometedores es el empleo de la inmunoterapia. Se trata, de manera muy simple, de “fabricar” anticuerpos artificiales (o fármacos que imiten a los anticuerpos) que ataquen a moléculas específicas relacionadas con el Alzheimer (antígenos). Así, por ejemplo, se están diseñando anticuerpos frente a formas solubles del péptido β-amiloide, para prevenir la formación de placas (solanezumab). También anticuerpos que se unan a las placas amiloides ya formadas (gantenerumab), para facilitar su eliminación por medio de la microglía (células del cerebro con función inmunológica).  Y, por supuesto, también están en estudio anticuerpos frente a la proteína tau.

Otra aproximación trata de reducir la inflamación que se produce en el cerebro y que también es característica del Alzheimer. Así, recientemente, científicos españoles publicaron resultados del fármaco anticoagulante dabigatrán, que lograba, en ratones, disminuir la inflamación cerebral, el daño vascular y reducir los depósitos del péptido amiloide.

Además, se sigue investigando sobre otros fármacos que, aunque no sean curativos, ayuden a controlar mejor la enfermedad.

 

FUENTES

Fundación Pasqual Maragall https://blog.fpmaragall.org/

Alzheimer’s Association https://www.alz.org/

https://knowalzheimer.com/

Bases Moleculares de la Enfermedad de Alzheimer, Juan Carlos Gutiérrez Antoñanzas.

 

About the Author:

Alberto Morán
Licenciado en farmacia por la Universidad Complutense de Madrid. Realicé mi tesis doctoral en el Departamento de Bioquímica y Biología Molecular de la Facultad de Farmacia. Posteriormente hice un Máster en Dirección de Empresas Biotecnológicas. Trabajé casi un año en una consultoría de biotecnología. Posteriormente fui investigador y docente en la Universidad Complutense de Madrid durante siete años. Mi carrera investigadora se desarrolló en el estudio de los mecanismos moleculares del cáncer (colon y pulmón esencialmente). En noviembre de 2012 abandoné definitivamente el laboratorio. En la actualidad soy titular de una oficina de farmacia.

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