¡Hola! Somos Luz Andrea Martínez-Pérez y M. Ujue Latasa, y nos estrenamos en Dciencia para contaros un artículo que hemos publicado recientemente en la revista Liver International. Este trabajo se ha llevado a cabo en el laboratorio de Hepatología del Programa de Tumores Sólidos del Centro de Investigación Médica Aplicada (CIMA) de la Universidad de Navarra. Ambas compartimos la primera autoría del artículo, realizado bajo la dirección del Prof. Matías A. Ávila y la Dra. Maite G. Fernández-Barrena.

El cáncer infantil es una enfermedad poco frecuente, pero cuando aparece supone un enorme reto tanto para las familias como para la comunidad médica y científica. Entre los tumores que afectan a los niños, el hepatoblastoma destaca por ser el cáncer maligno de hígado más común durante la infancia. Afortunadamente, los avances en cirugía y quimioterapia han permitido mejorar mucho la supervivencia de muchos pacientes. Sin embargo, algunos niños desarrollan formas más agresivas de la enfermedad o sufren recaídas, y en estos casos las opciones terapéuticas siguen siendo limitadas.

Con el objetivo de encontrar nuevas estrategias para tratar estos tumores, nuestro grupo de investigación se ha centrado en comprender mejor cómo sobreviven y progresan las células del hepatoblastoma. En un estudio reciente, hemos identificado una proteína llamada TFF3 como un nuevo factor clave que ayuda a las células tumorales a crecer, resistir los tratamientos y adaptarse a condiciones adversas.

Un tumor que aprende a sobrevivir

Los tumores sólidos, incluidos los de hígado, suelen crecer tan rápidamente que algunas de sus regiones dejan de recibir suficiente oxígeno. Esta situación, conocida como hipoxia, representa un gran desafío para las células. Sin embargo, lejos de morir, muchas células tumorales desarrollan mecanismos para adaptarse a esta falta de oxígeno y utilizarla a su favor.

La hipoxia es actualmente considerada una de las características más importantes de los tumores agresivos, ya que favorece el crecimiento tumoral, la resistencia a los tratamientos y la aparición de recaídas. Estudios recientes habían demostrado que el hepatoblastoma presenta áreas con bajos niveles de oxígeno, pero todavía se desconocía qué mecanismos moleculares permitían a estas células sobrevivir en estas condiciones.

Para responder a esta pregunta, analizamos cómo cambiaba la actividad genética de células de hepatoblastoma cuando se cultivaban en condiciones de escasez de oxígeno. Descubrimos que miles de genes modificaban su actividad, pero uno de ellos llamó especialmente nuestra atención: el gen TFF3.

¿Qué es TFF3?

La proteína TFF3 pertenece a una familia de pequeñas moléculas que normalmente desempeñan funciones protectoras en nuestro organismo. Por ejemplo, ayudan a reparar tejidos dañados y contribuyen a mantener la integridad de algunas mucosas, como la del aparato digestivo. Sin embargo, durante los últimos años se ha observado que TFF3 también puede desempeñar un papel diferente: puede favorecer el desarrollo de distintos tipos de cáncer. Su implicación se había descrito previamente en tumores de estómago, mama, colon o pulmón, pero hasta ahora no se conocía su papel en el hepatoblastoma.

Nuestros experimentos demostraron que, cuando las células de hepatoblastoma se encuentran en un ambiente con poco oxígeno, producen grandes cantidades de TFF3. Además, observamos que esta proteína no solo se acumula dentro de las células tumorales, sino que también es liberada al exterior, lo que sugiere que podría influir en otras células del entorno tumoral.

TFF3: un aliada del crecimiento tumoral

El siguiente paso fue averiguar qué ocurre cuando las células producen más TFF3. Para ello, generamos células de hepatoblastoma capaces de fabricar cantidades elevadas de esta proteína. Los resultados mostraron que las células con niveles altos de TFF3 crecían más rápidamente y adquirían características asociadas a una mayor agresividad tumoral. Además, estos efectos eran todavía más intensos cuando las células se encontraban en condiciones de hipoxia.

Por el contrario, cuando bloqueamos la producción de TFF3, el crecimiento celular disminuyó considerablemente, especialmente en situaciones de falta de oxígeno. Estos resultados indicaban que TFF3 actúa como un importante mecanismo de adaptación que permite a las células tumorales sobrevivir en un entorno hostil.

Resistencia a la quimioterapia

Muchos pacientes con hepatoblastoma reciben cisplatino como tratamiento, un fármaco muy eficaz. Sin embargo, algunos tumores consiguen desarrollar mecanismos que reducen su efectividad.

En nuestro estudio observamos que las células con niveles elevados de TFF3 eran mucho más resistentes al tratamiento con cisplatino. En cambio, cuando eliminábamos esta proteína, las células se volvían más sensibles al fármaco y presentaban mayores tasas de muerte celular.

Este hallazgo es especialmente relevante porque sugiere que bloquear TFF3 podría ayudar a aumentar la eficacia de los tratamientos actuales y, potencialmente, permitir el uso de dosis menores de quimioterapia, reduciendo efectos secundarios.

Papel del TFF3 en modelos animales

Para comprobar si estos resultados también se producían en organismos vivos, utilizamos un modelo experimental de hepatoblastoma en ratones. Observamos que los tumores expresaban niveles elevados de TFF3 y presentaban características similares a las observadas en pacientes humanos.

Lo más interesante fue que al reducir la expresión de TFF3, el crecimiento tumoral disminuía de forma significativa. Además, los tumores desarrollaban menos vasos sanguíneos y mostraban una menor capacidad para adaptarse a la falta de oxígeno.

En conclusión, nuestro trabajo identifica a TFF3 como un nuevo actor clave en el hepatoblastoma, capaz de favorecer el crecimiento tumoral, la resistencia a la quimioterapia y la adaptación a la falta de oxígeno. Estos hallazgos abren una nueva línea de investigación con un gran potencial. Comprender cómo los tumores infantiles utilizan proteínas como TFF3 para sobrevivir podría ayudarnos, en el futuro, a desarrollar terapias más eficaces y menos tóxicas para los niños afectados por esta enfermedad.

El link del articulo lo encuentras en el siguiente enlace: DOI https://doi.org/10.1111/liv.70592