¿Da igual si me tomo un medicamento por la mañana o por la noche? ¿Por qué las estatinas para el colesterol hay que tomarlas por la noche? La cronofarmacología es la rama de la ciencia que responde a estas preguntas. Y existe porque, sí, el momento del día en que tomamos un medicamento puede ser tan importante como el propio fármaco. Vamos a conocer un poco más sobre la importancia del momento en el que se administra el fármaco.

Ritmos biológicos

Nuestro cuerpo no funciona igual durante las 24 horas del día. Los procesos biológicos varían a lo largo del tiempo, y se establecen una serie de ritmos biológicos, que son estudiados por la cronobiología. El organismo tiene relojes biológicos en casi todos los tejidos y están organizados de forma jerárquica alrededor de un reloj maestro. Ese reloj maestro se encuentra en el núcleo supraquiasmático del hipotálamo y se encarga de coordinar los relojes periféricos presentes en otros tejidos del organismo. De esta manera se organizan y sincronizan funciones como el metabolismo, la inmunidad, el ciclo celular o la expresión de enzimas, entre otras. La comunicación entre el núcleo supraquiasmático y los “relojes” de los otros tejidos se realiza por medio del eje hipotálamo-hipofisario-adrenal, la glándula pineal (vía núcleo paraventricular) y el sistema nervioso autónomo.

Reloj circadiano maestro: núcleo supraquiasmático. Fuente: Ian B Hickie, Sharon L Naismith, Rébecca Robillard, Elizabeth M Scott, and Daniel F Hermens, via Wikimedia Commons

Seguro que casi todos habéis escuchado en algún momento el término ciclo circadiano. Este término se refiere a aquellos ciclos que siguen unos patrones de unas 24 horas y son los más estudiados y conocidos. Sin embargo, hay otros ritmos, menores de 24 horas (ultradianos) o mayores (infradianos), que pueden ser semanales, mensuales o incluso anuales. Un ejemplo de ritmo circadiano sería el patrón vigilia-sueño. Un ritmo ultradiano serían por ejemplo las diferentes fases del sueño y la ovulación sería una buena muestra de un ciclo infradiano.

No vamos a entrar aquí a explicar en detalle cómo se regulan los distintos procesos en función del tiempo. Quedaos simplemente con que hay una serie de genes que se sabe que participan en esta regulación. Así, en el reloj maestro, el que os hemos dicho antes que está en el núcleo supraquiasmático del cerebro, hay bucles de retroalimentación de la transcripción de genes y la traducción de proteínas. Estos bucles son modulados de distintas maneras, como por proteínas quinasas, modificadores de cromatina y también regulación postranscripcional y postraducción. Los relojes periféricos controlan la expresión rítmica de miles de genes, incluidos transportadores, enzimas metabólicas, factores de coagulación y reguladores del ciclo celular y la reparación del ADN. De hecho, se ha demostrado que aproximadamente 7% de los genes controlados por el reloj biológico participan en la proliferación celular y la apoptosis.

Como veis, hay un montón de mecanismos, procesos, genes y proteínas que organizan las funciones de nuestro organismo en relación con el tiempo. Hay variables corporales que podemos medir que varían con el tiempo. Entre ellas están la temperatura corporal, la presión arterial o la secreción hormonal. Es bien conocido, por ejemplo, que la presión arterial presenta, de manera general dos picos, en torno a las 9:00 y a las 18:00, con una caída pronunciada por la noche. O la temperatura corporal, que suele tener un pico inferior entre las tres y las cinco de la mañana. Otro buen ejemplo es la hormona del crecimiento, que se secreta más durante las primeras fases del sueño.

Es importante tener en cuenta también que los ritmos biológicos humanos no son los únicos relevantes en determinadas enfermedades. Así, por ejemplo, el parásito que causa la malaria (Plasmodium) tiene su propio ritmo biológico y de hecho causa unas fiebres rítmicas intermitentes en el tiempo.

Ciclo circadiano. Imagen de Chronopharmacology: A Review, Patel Swayma Siddik, Trupti Thange Ashok. International Journal of Research Publication and Reviews, Vol 3, no 6, pp 3250-3257, June 2022

¿Qué es la cronofarmacología?

Vale, con todo lo anterior ya nos ha quedado claro que nuestro cuerpo funciona de manera rítmica, que cada proceso tiene sus picos y sus valles en función de la hora del día, el mes, la semana o lo que sea para cada proceso. Si entendemos esto, parece bastante intuitivo que los medicamentos que tomamos se van a ver afectados por estos ritmos.

La cronofarmacología es la rama de la farmacología que estudia cómo varía la eficacia y la seguridad de los medicamentos en función de la hora del día en que se administran, teniendo en cuenta los ritmos biológicos del organismo, especialmente los ritmos circadianos. En otras palabras, investiga la influencia del momento de administración de los fármacos sobre su acción y la forma en que actúan.

Los relojes de los que hemos hablado en párrafos anteriores hacen que cinética de los fármacos varíe en función de la hora de administración. Así, la cronofarmacocinética estudia cómo varían la absorción, distribución, metabolismo y excreción de los fármacos en función del momento del día. La concentración máxima que alcanza un fármaco en el torrente sanguíneo o su vida media puede variar en función del momento de administración. Esto puede ser muy importante en fármacos de estrecho margen terapéutico (aquellos en los que la dosis eficaz está cerca de la dosis tóxica). Se ha estudiado que, de manera general, la absorción de los fármacos es más lenta cuando se administran al final del día. La excreción urinaria es mayor durante el día que por la noche. Algunos cambios son muy fáciles de entender. La secreción ácida del estómago sigue un ritmo conocido a lo largo del día. Lógicamente, la cantidad de esta secreción gástrica influye notablemente en lo que le pasa al medicamento cuando llega al estómago. Otras, como los ritmos de la actividad de las enzimas son algo más complejos.

El principal objetivo de la cronofarmacología es el establecimiento de pautas de posología adecuadas a los ritmos biológicos, con el fin de potenciar los efectos terapéuticos y reducir los adversos. En definitiva, la eficacia y la seguridad de muchos medicamentos cambian según el momento de administración.

Historia de la cronofarmacología

Aunque la idea de que el cuerpo humano sigue ciclos biológicos es antigua, la cronofarmacología como disciplina científica es relativamente reciente. Sus raíces se encuentran en los estudios de cronobiología realizados a mediados del siglo XX. En la década de 1950 comenzó el estudio científico de la influencia estacional y los horarios y ritmos en los seres humanos. Hay que destacar especialmente los trabajos de Franz Halberg, considerado uno de los padres de la cronobiología y el introductor del término “circadiano”. En esta década se comenzó a plantear (y confirmar) que hay enfermedades que son secundarias a las alteraciones de ritmos o, al revés, enfermedades que provocan alteraciones de ritmos biológicos.

Franz Halberg, padre de la cronobiología

Sin embargo, el término «cronofarmacología» no comenzó a utilizarse de manera más sistemática en la literatura científica hasta los años 80. Fue entonces cuando los investigadores empezaron a observar que muchos medicamentos mostraban diferentes efectos según el momento del día en que se administraban. Desde entonces, numerosos estudios han confirmado que la respuesta a muchos fármacos no es igual a cualquier hora del día. Esto ha llevado a replantear pautas de administración y a buscar tratamientos personalizados que tengan en cuenta el «reloj biológico» de cada paciente.

Algunos ejemplos

Enfermedades cardiovasculares y antihipertensivos

Si recordáis, al principio del artículo os hemos indicado que hay un pico de presión arterial a primera hora de la mañana (y otro por la tarde).  Se han realizado diversos estudios desde hace ya años, en los que se demuestra como el hecho de ajustar la hora de administración de los hipertensivos mejora el control de la presión arterial. Según el antihipertensivo de que se trate y su vida media, puede ser mejor que se administre por la noche precisamente para controlar ese primer pico matutino. Si el pico es hacia las nueve y nos tomamos el antihipertensivo entre las 8 y las 9, no estamos dando tiempo a que haga su efecto.

Se ha observado también que los accidentes cerebrovasculares son más frecuentes entre las ocho y las doce de la mañana. También se ha detectado que son más elevados en los meses de diciembre a marzo (invierno en el hemisferio norte) lo que se relaciona con unos valores más elevados de presión arterial en esta estación.

Estatinas y colesterol

Las estatinas son una familia de medicamentos empleados para reducir el colesterol. Seguro que muchos de vosotros las conocéis o incluso las tomáis, porque son uno de los medicamentos más utilizados. Pues bien, esta familia es un ejemplo clásico de cronofarmacología. ¿Verdad que os ha indicado el médico o el farmacéutico que os las toméis por la noche, después de cenar? Bien, pues esto se debe a que la síntesis de colesterol en el hígado alcanza su pico durante la madrugada, por lo que las estatinas de vida media corta (como la simvastatina, lovastatina o pravastatina) son más eficaces si se toman por la noche. Sin embargo, para estatinas de vida media larga como la atorvastatina, el momento de administración es menos relevante, precisamente debido a que su acción es más prolongada.

Artritis reumatoide y corticosteroides

Los pacientes con artritis reumatoide suelen experimentar mayor dolor y rigidez por la mañana. Se ha visto que el uso de corticoides de liberación retardada de corticoides administrada por la noche disminuye el dolor matinal que es típico de la artritis. Esto se debe a que los corticoides administrados en este horario logran un pico de concentración en sangre que coincide mejor con los picos de inflamación que suceden durante la madrugada.

Asma

Los síntomas del asma suelen empeorar durante la noche o al amanecer debido a variaciones circadianas en la función pulmonar. Por ello, en algunos casos se recomienda administrar los corticoides inhalados por la tarde-noche, para anticiparse al momento de mayor riesgo de broncoconstricción. La teofilina, otro medicamento antiasmático, ha demostrado ser más eficaz cuando se administra en una dosis única de formulación retardada por la tarde para tratar el asma nocturno.

Fármacos oncológicos

En oncología, se ha comprobado que la quimioterapia administrada siguiendo los ritmos circadianos puede ser más eficaz y menos tóxica. Los mecanismos de acción de este efecto dependen de cada fármaco concreto. Así, por ejemplo, el cisplatino se une más a las proteínas plasmáticas por la tarde, y esto se relaciona con nefrotoxicidad. La actividad de la enzima que degrada el fluorouracilo tiene un pico de actividad a medianoche, lo que provoca que este medicamento sea menos tóxico para la médula ósea, el tracto digestivo y el hígado a esa hora.

Por otra parte, hay estudios que afirman que “romper” los ciclos (fundamentalmente se ha estudiado en los circadianos) puede aumentar la susceptibilidad a algunos tipos de malignidad

Imagen del artículo Rhythms of risk: the intersection of clocks, cancer, and chronotherapy 10.1172/JCI198780

Vacunas

Las vacunas están igualmente sujetas a ritmos circadianos. De hecho, se ha visto una respuesta inmune diferente en función de la hora a la que se lleva a cabo la inmunización. Así, en adultos mayores que recibían la vacuna de la gripe por la mañana desarrollaban una mejor respuesta que aquellos vacunados por la tarde. Resultados similares se han observado con otras vacunas, como la de la hepatitis A o incluso con algunas contra la covid-19, especialmente en personas mayores o con el sistema inmune debilitado. Se cree que esto se debe a que células clave del sistema inmune, como los linfocitos T o las células presentadoras de antígenos, tienen mayor actividad en ciertas franjas horarias.

Retos actuales y futuro de la cronofarmacología

A pesar de todo lo que os hemos contado, tenéis que saber que la cronofarmacología todavía no se aplica de forma generalizada en la práctica clínica. En parte se debe a que todavía es una disciplina “joven” y hacen falta más estudios para cambiar el paradigma de la práctica clínica y tenerla en cuenta de manera rutinaria. Si habéis estudiado una carrera sanitaria, sabréis que no se suele recibir una formación muy extensa (generalmente casi nula) en cronofarmacología. Por otra parte, los ritmos biológicos no son universales e idénticos para todas las personas. Existe cierta variabilidad individual. Esto complica la estandarización de las pautas cronofarmacológicas y requiere un enfoque más personalizado.

Sin embargo, poco a poco se irán teniendo más en cuenta los ritmos corporales. Un buen aliado de la cronofarmacología son los avances tecnológicos. El desarrollo de dispositivos de monitorización continua, como relojes inteligentes, permite un seguimiento más preciso de los ritmos individuales de algunas variables biológicas Por otra parte, la inteligencia artificial está ayudando al avance de la cronofarmacología. Los algoritmos de machine learning pueden analizar grandes cantidades de datos para identificar patrones y predecir los momentos óptimos de administración de medicamentos para cada paciente. Esto abre la puerta a una medicina verdaderamente personalizada, donde no solo se tiene en cuenta qué medicamento necesita cada paciente, sino también cuándo debe tomarlo para obtener los mejores resultados.

En definitiva, la cronofarmacología puede suponer un cambio de paradigma en la medicina, al incorporar la dimensión temporal en la administración de medicamentos. Entender y aplicar sus bases puede mejorar la eficacia de los tratamientos, reducir los efectos secundarios y avanzar hacia una medicina más personalizada y precisa. De esta manera, cuando se prescriba un medicamento, la pregunta clave no debería ser solo «¿qué medicamento debo tomar?», sino también «¿cuándo debo tomarlo?”.