¡Hola! Somos Laura Pena Couso y José Ángel Nicolás Ávila (Ángel) y hoy en Dciencia os queremos contar un trabajo que acabamos de publicar en Science Immunology:

Pena-Couso L, et al. Science Immunology. 2026: DOI: 10.1126/sciimmunol.aeb9244.

Este estudio comenzó en el Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC), en Madrid, y ha continuado en la Universidad de California San Francisco (UCSF), en colaboración con investigadores de otros centros como la Universidad de Yale, la Universidad Pompeu Fabra y AltosLabs.

Nuestro trabajo intenta responder a una pregunta que, a primera vista, puede parecer sencilla: ¿cómo adaptan nuestros tejidos su capacidad de “limpieza” a la cantidad de residuos que generan?

Para entender de dónde surge esta pregunta, pensemos por un momento en algunos de los tejidos que más energía consumen de nuestro organismo. El corazón late sin descanso, nuestros músculos nos permiten movernos y mantener la postura, y la grasa parda genera calor. Todas estas funciones requieren grandes cantidades de energía y dependen especialmente de unas estructuras celulares que seguramente os resultan familiares: las mitocondrias.

A las mitocondrias se las suele llamar las “centrales energéticas” de las células. Pero, como cualquier maquinaria sometida a un uso intenso, también se deterioran y necesitan ser reemplazadas. Y aquí aparece un problema: ¿qué hacemos con las mitocondrias que ya no funcionan correctamente?

Los macrófagos: Un equipo de limpieza para nuestros tejidos

Hace unos años descubrimos que las células del corazón tienen una solución bastante sorprendente. Los cardiomiocitos —las células musculares que hacen que el corazón se contraiga— pueden expulsar parte de sus mitocondrias dañadas al espacio que las rodea. Allí, unas células del sistema inmunitario llamadas macrófagos las capturan y degradan (Nicolás-Ávila JA, et al. Cell. 2020: https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.08.031)

Los macrófagos son conocidos principalmente por su papel en la defensa frente a infecciones, pero hacen muchas otras cosas. De hecho, su nombre significa literalmente “gran comedor”, algo bastante apropiado para lo que hacen en este caso.

En nuestro nuevo estudio nos preguntamos si este peculiar sistema de gestión de residuos era exclusivo del corazón o si otros órganos utilizaban una estrategia parecida.

Así que empezamos buscando mitocondrias procedentes de otras células en macrófagos de 16 tejidos diferentes. Y encontramos diferencias enormes. Mientras que en algunos tejidos esta transferencia era prácticamente indetectable, destacaban claramente tres: el corazón, el músculo esquelético y la grasa parda. Precisamente, tejidos con una elevada actividad mitocondrial. Además, las diferencias no se explicaban porque los macrófagos de estos tejidos fueran simplemente mejores “comedores”.

Las células de estos tejidos liberan mitocondrias dañadas dentro de grandes vesículas que posteriormente son capturadas y degradadas por los macrófagos. Y esta limpieza importa: cuando eliminamos los macrófagos o dificultamos su capacidad para capturar este material, disminuye la actividad mitocondrial de los tejidos y se altera su función. En el músculo esquelético, por ejemplo, disminuye la fuerza muscular, mientras que la grasa parda pierde capacidad para mantener la temperatura corporal frente al frío.

Pero entonces apareció una pregunta que nos llevó a la parte que quizá nos parece más interesante de esta historia.

¿Necesitan más macrófagos los tejidos que más trabajan?

Si distintos tejidos generan cantidades muy diferentes de residuos mitocondriales, ¿cómo consigue cada uno disponer del número adecuado de macrófagos para eliminarlos?

Al comparar distintos músculos encontramos una relación extraordinariamente estrecha: cuanto mayor era la actividad mitocondrial del tejido, mayor era el número de macrófagos presentes en él.

Pero una correlación no significa necesariamente que una cosa provoque la otra. Por eso decidimos cambiar experimentalmente la actividad mitocondrial del músculo.

Cuando la aumentamos mediante una modificación genética específica de las fibras musculares, aumentó también el número de macrófagos. Cuando hicimos lo contrario y redujimos la actividad del músculo mediante denervación, la población de macrófagos disminuyó. Es decir, el estado metabólico de las propias células musculares determina el tamaño del equipo de limpieza que las rodea.

Y al analizar datos disponibles de músculo humano encontramos una relación similar: las muestras con mayor actividad mitocondrial en las fibras musculares presentaban también una mayor abundancia de macrófagos.

Los fibroblastos: el puente entre el músculo y los macrófagos

Nos quedaba por resolver una cuestión importante: ¿cómo se comunica la actividad metabólica del músculo con los macrófagos? Aquí apareció un tercer protagonista: los fibroblastos.

Mediante secuenciación de RNA a nivel de célula única encontramos una pista en una molécula llamada CSF1, una señal esencial para la supervivencia y proliferación de los macrófagos. Los fibroblastos eran los principales productores de CSF1 en el músculo y, además, se encontraban en estrecho contacto con los macrófagos. Cuando bloqueamos CSF1 o su receptor, los macrófagos prácticamente desaparecieron de estos tejidos.

Lo más interesante llegó al estudiar qué ocurría cuando aumentábamos la actividad mitocondrial del músculo. Los fibroblastos no empezaban simplemente a fabricar más CSF1 cada uno. En su lugar, aumentaba el número de fibroblastos productores de CSF1 y, con ello, la cantidad total de esta señal disponible en el tejido. Esto permitía expandir la población de macrófagos.

Podemos imaginar, por tanto, un sistema que ajusta la capacidad de limpieza a las necesidades de cada tejido. A mayor actividad mitocondrial, mayor demanda de eliminación de residuos; y a mayor demanda, mayor número de macrófagos disponibles para realizar esa tarea. Los fibroblastos y CSF1 forman parte del mecanismo que permite realizar ese ajuste.

¿Por qué es importante este diálogo entre metabolismo e inmunidad?

Estamos acostumbrados a pensar en el sistema inmunitario como un ejército que nos protege frente a infecciones. Sin embargo, cada vez contamos con más evidencias de que muchas células inmunitarias tienen también trabajos cotidianos esenciales para mantener nuestros órganos funcionando correctamente.

Nuestro estudio muestra un ejemplo de esta cooperación: los tejidos ajustan el número de macrófagos a su actividad mitocondrial para equilibrar la producción de residuos con la capacidad para eliminarlos. Nuestro estudio muestra que cuando este equilibrio se rompe, también se resienten la actividad mitocondrial y la función del tejido.

Y, como suele ocurrir en ciencia, responder una pregunta nos ha dejado unas cuantas nuevas. Todavía no sabemos cómo comunican exactamente las células musculares su estado metabólico a los fibroblastos, qué determina el número de fibroblastos y macrófagos que necesita cada tejido, o si algún día podremos intervenir sobre este circuito para preservar la función de nuestros órganos.

Estas preguntas son especialmente interesantes porque este equilibrio no permanece igual durante toda nuestra vida. El metabolismo mitocondrial, la acumulación de residuos y las poblaciones de células inmunitarias cambian con el envejecimiento y también en numerosas enfermedades. Entender cómo se coordinan estos procesos podría ayudarnos a comprender mejor por qué nuestros tejidos pierden funcionalidad con la edad y qué sucede cuando este delicado equilibrio se rompe.

Por ahora, nuestro trabajo nos deja una idea sencilla: cuanto más trabaja un tejido, más importante es contar con un buen equipo de limpieza.