Una puerta abierta en el tratamiento de los tumores cerebrales en niños

El pasado mes de junio se publicó en la prestigiosa revista New England Journal of Medicine (NEJM) los resultados del ensayo clínico en fase I en el que se trataron por primera vez a 12 pacientes pediátricos con glioma difuso intrínseco de tronco con el virus oncolítico DNX-2401, obteniendo resultados esperanzadores (1). Un equipo multidisciplinar de profesionales, principalmente del Centro de Investigación Médica Aplicada (CIMA) y de la Clínica Universidad de Navarra, liderados por la Dra. Marta Alonso, ha hecho posible este estudio que es fruto del trabajo de muchos años de investigación.

Dra. Marta Alonso, autora principal del trabajo

Vayamos paso por paso, ¿quiénes son los protagonistas de este trabajo?

Los protagonistas de este trabajo son niños; niños que en un momento determinado son diagnosticados con un tumor cerebral. Los tumores cerebrales son el segundo tipo de cáncer más frecuente en la población pediátrica por detrás de las neoplasias hematológicas, pero son los que más mortalidad causan en este grupo de edad. Dentro de los tumores cerebrales en niños, el conocido como “glioma de tronco cerebral” o “glioma difuso intrínseco de tronco” es el más agresivo de ellos (2). Los gliomas son tumores derivados de las células gliales que son aquellas células que dan soporte o estructura al cerebro. Son tumores que se originan en el tronco cerebral, concretamente en la protuberancia, una parte muy sensible y vital del sistema nervioso central. En esta zona del cerebro es donde se encuentran las neuronas encargadas de los movimientos de los ojos, la boca o el resto de la cara, como la deglución o la respiración. Además, el tronco cerebral sirve de puente entre el cerebro y la médula espinal, resultando esencial para la movilidad y sensibilidad de todo el cuerpo y para mantener el equilibrio. Estos tumores infiltran de forma difusa el tronco cerebral y por tanto provocan manifestaciones neurológicas graves como visión doble, alteración de la sensibilidad y movimiento de la cara, dificultad para tragar, problemas de equilibrio o falta de coordinación en brazos o piernas.

Se trata de un tumor agresivo, con un pronóstico todavía sombrío. Debido a su localización y a su carácter infiltrante, no se puede operar ni extirpar quirúrgicamente. Solo es posible la realización de una biopsia que no está exenta de riesgo de complicaciones neurológicas. Actualmente su tratamiento se basa en la radioterapia, aunque la mitad de los niños que la reciben no sobreviven más de un año y menos del 10% supera los 2 años (3). Por todo ello, urge encontrar tratamientos eficaces para estos pacientes. Este ha sido durante años y sigue siendo el objetivo del laboratorio que dirige la Dra. Marta Alonso en el CIMA.

En este ensayo clínico han participado 12 niños (5 niños y 7 niñas entre 3 y 18 años de edad), con diagnóstico reciente de glioma intrínseco difuso de tronco, provenientes de España y de otros países europeos.

¿Con qué han tratado los tumores de estos niños?

Estos 12 niños han sido tratados con una infusión intratumoral del virus oncolítico DNX-2401 seguida de radioterapia. Seguramente todos estéis más familiarizados con la radioterapia (la utilización de altas dosis de radiación para destruir células cancerosas), pero quizá no sepáis que es un virus oncolítico.

Se conocen como virus oncolíticos aquellos virus que son capaces de infectar, replicarse y matar a las células cancerosas, pero no a las células normales. Esto se consigue modificando genéticamente a algunos tipos de virus, en este caso a un adenovirus, un tipo de virus que causa mayoritariamente cuadros catarrales en la población. El virus oncolítico empleado en el ensayo clínico se conoce como adenovirus oncolítico DNX-2401 o Delta-24-RGD.

En concreto, este adenovirus oncolítico DNX-2401 fue desarrollado en el laboratorio de los Dres. Juan Fueyo y Candelaria Gómez-Manzano, del MD Anderson Cancer Center de Houston. Además, fueron ellos quienes comenzaron a trabajar con este virus.

 

¿Y por qué han decido tratar a estos niños con el DNX-2401?

Como suele ocurrir en ciencia, vamos a intentar resumir en unas cuantas líneas una larga historia de muchos años de trabajo y esfuerzo.

Fueron los Dres. Juan Fueyo y Candelaria Gómez-Manzano, los que tras generar el adenovirus oncolítico DNX-2401 y estudiar sus efectos en líneas celulares y modelos animales, llevaron a cabo el primer ensayo clínico en el que trataron con este virus oncolítico a 37 pacientes adultos con glioblastoma, demostrando su eficacia para frenar estos tumores (4). Además del efecto directo sobre las células tumorales, en este ensayo se observó que el virus oncolítico ejercía otro efecto antitumoral adicional ya que potenciaba la acción del propio sistema inmune del paciente frente al tumor. Vieron que había un alto porcentaje de infiltración de linfocitos en el tumor después de la administración del virus (4).

Poco después, el grupo liderado por la Dra. Marta Alonso probó el adenovirus oncolítico DNX-2401 en modelos animales con glioma de alto grado y glioma difuso de tronco encefálico, dos tipos de cánceres cerebrales letales y muy agresivos que aparecen en la infancia. Así, consiguieron prolongar la supervivencia de los ratones hasta 3 veces en comparación con los ratones que no había recibido tratamiento. Otra vez, los investigadores demostraron que el efecto antitumoral del DNX-2401 estaba mediado tanto por el efecto oncolítico como por la respuesta inmunitaria provocada (5).

Como hemos comentado, la radioterapia forma parte del tratamiento estándar de estos tumores; sin embargo, la radioterapia sólo produce una mejora clínica transitoria. Por ello, a continuación, el equipo de la Dra. Alonso evaluó la viabilidad, seguridad y eficacia terapéutica de DNX-2401 en combinación con la radioterapia en modelos de los modelos de ratón con glioma de alto grado y glioma difuso de tronco encefálico. Así demostraron que la combinación de DNX-2401 con radioterapia era factible y daba lugar a un efecto sinérgico (6).

Tras todos estos estudios y resultados esperanzadores, se puso en marcha en la Clínica Universidad de Navarra el ensayo clínico en fase I, en el que 12 pacientes con glioma intrínseco difuso de tronco iban a recibir una única infusión del virus a través de un catéter colocado en el pedúnculo cerebeloso, seguida de radioterapia.

¿Cuáles eran los principales objetivos de este ensayo fase I?

El principal objetivo del ensayo era evaluar la seguridad y los efectos de la administración intratumoral del DNX-2401. Además, en este ensayo se quería valorar la supervivencia global, la calidad de vida y el porcentaje de pacientes que presentan una respuesta objetiva tras recibir el DNX-2401. También se quería recoger muestras de biopsia tumoral y de sangre periférica para estudiar las características moleculares de los tumores y las respuestas del sistema inmunitario.

 ¿Qué resultados han obtenido en el ensayo?

En la misma intervención consiguieron realizar la biopsia del tumor y, a continuación, inyectar el virus en su interior. Esto que puede parecer sencillo, no lo era. Hasta hace poco tiempo, estos tumores localizados en el tronco cerebral no se biopsiaban ni analizaban por el riesgo de secuelas neurológicas derivadas de la propia biopsia. Además, hasta entonces tampoco se había inyectado de manera intratumoral un virus oncolítico a este tipo de pacientes. Por lo que los resultados de este ensayo demuestran que el procedimiento es posible y seguro, es decir, apenas generó toxicidad y los efectos adversos observados fueron en su mayoría leves y tolerables.

A los pocos días de la operación los pacientes recibieron el alta del hospital y procedieron a tratarse con radioterapia en sus respectivos centros.

De los 12 pacientes, se registró una reducción del tamaño del tumor, evaluada mediante resonancia magnética, en 9 pacientes. La mediana de supervivencia fue de 17,8 meses. Dos pacientes estaban vivos en el momento de la preparación del artículo, uno de los cuales estaba libre de progresión tumoral a los 38 meses. Además, el análisis de una muestra tumoral obtenida durante la autopsia de un paciente indicó que había una alteración del microambiente tumoral y del repertorio de linfocitos T, indicando cierta respuesta del sistema inmunitario.

Al tratarse de un ensayo fase I realizado en un número muy reducido de pacientes no se pueden extraer conclusiones sólidas sobre la eficacia del tratamiento, aunque es cierto que la mayoría de los pacientes tuvieron una supervivencia mayor de la esperada.

Aún queda mucho camino, pero sin duda estos son unos resultados muy positivos que abren una nueva puerta para este tipo de tumores infantiles tan devastadores.

Este post ha sido revisado por la Dra. Marta Alonso, autora del trabajo.

Referencias

(1) Gállego Pérez-Larraya J, et al. Oncolytic DNX-2401 Virus for Pediatric Diffuse Intrinsic Pontine Glioma. N Engl J Med. 2022 Jun 30;386(26):2471-2481. doi: 10.1056/NEJMoa2202028. PMID: 35767439.

(2) Ostrom QT, et al. Alex’s Lemonade Stand Foundation Infant and Childhood Primary Brain and Central Nervous System Tumors Diagnosed in the United States in 2007-2011. Neuro Oncol. 2015 Jan;16 Suppl 10(Suppl 10):x1-x36. doi: 10.1093/neuonc/nou327. PMID: 25542864; PMCID: PMC4277295.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4277295/

(3) Cooney T, et al. Contemporary survival endpoints: an International Diffuse Intrinsic Pontine Glioma Registry study. Neuro Oncol. 2017 Sep 1;19(9):1279-1280. doi: 10.1093/neuonc/nox107. PMID: 28821206; PMCID: PMC5570207.

https://academic.oup.com/neuro-oncology/article/19/9/1279/4056565

(4) Lang FF, et al. Phase I Study of DNX-2401 (Delta-24-RGD) Oncolytic Adenovirus: Replication and Immunotherapeutic Effects in Recurrent Malignant Glioma. J Clin Oncol. 2018 May 10;36(14):1419-1427. doi: 10.1200/JCO.2017.75.8219. Epub 2018 Feb 12. PMID: 29432077; PMCID: PMC6075856.

https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2017.75.8219

(5) Martínez-Vélez N, et al. The oncolytic virus Delta-24-RGD elicits an antitumor effect in pediatric glioma and DIPG mouse models. Nat Commun. 2019 May 28;10(1):2235. doi: 10.1038/s41467-019-10043-0. PMID: 31138805; PMCID: PMC6538754.

https://www.nature.com/articles/s41467-019-10043-0

(6) Martinez-Velez N, et al. Delta-24-RGD combined with radiotherapy exerts a potent antitumor effect in diffuse intrinsic pontine glioma and pediatric high grade glioma models. Acta Neuropathol Commun. 2019 Apr 29;7(1):64. doi: 10.1186/s40478-019-0714-6. PMID: 31036068; PMCID: PMC6487528.

https://actaneurocomms.biomedcentral.com/articles/10.1186/s40478-019-0714-6

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About the Author: María Arechederra

Licenciada en Farmacia y Doctora en Bioquímica y Biología Molecular con premio extraordinario por la Universidad Complutense de Madrid. Durante el doctorado realizó estancias de investigación en la Universidad de Pensilvania (EEUU) y en el Instituto de Biología del Desarrollo de Marsella (Francia). Tras obtener el doctorado volvió al Instituto de Biología del Desarrollo de Marsella y actualmente desarrolla su actividad científica en el Centro de Investigación Médica Aplicada (CIMA) en Pamplona. Su investigación se ha centrado en el estudio de nuevos mecanismos epigenéticos implicados en los procesos tumorales y en la identificación de nuevas dianas terapéuticas.

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