Recientemente se ha publicado un trabajo aporta algo de luz sobre el aumento del cáncer de colon en jóvenes que se está observando en las últimas décadas. Os lo explicamos.

El cáncer colorrectal

El cáncer colorrectal es uno de los tumores más frecuentes y mortales a nivel mundial. De hecho, es ya el cáncer más diagnosticado en España. Aunque la incidencia global varía notablemente entre regiones, en las últimas décadas se ha observado un fenómeno preocupante: el aumento de casos en adultos jóvenes, menores de 50 años, especialmente en países desarrollados. De hecho, la incidencia casi se ha duplicado en los últimos 20 años. Las razones detrás de estas diferencias geográficas y del incremento en la incidencia en jóvenes han sido, hasta ahora, poco comprendidas, dificultando la prevención y el diseño de estrategias de salud pública efectivas. No se ha logrado asociar con los factores de riesgo habituales, como la obesidad, ni con antecedentes familiares.

¿Qué han descubierto?

Un estudio internacional publicado en abril de este año en Nature ha identificado una de las posibles causas de este aumento del cáncer colorrectal en personas menores de 50 años. El trabajo demuestra que la exposición temprana a una toxina bacteriana llamada colibactina, deja una huella mutacional específica en los tumores y está fuertemente asociada al cáncer colorrectal de aparición temprana. ¿Y de dónde viene esa colibactina? Pues está producida por ciertas cepas de Escherichia coli, una bacteria muy común y bien conocida, que forma parte del microbioma intestinal. Por otra parte, los investigadores también afirman que las mutaciones que dan lugar al cáncer colorrectal varían significativamente según el país y la edad de diagnóstico. Además, se han identificado firmas mutacionales de origen desconocido que muestran una prevalencia elevada en ciertos países, lo que sugiere la existencia de exposiciones ambientales o de estilo de vida aún no caracterizadas. El trabajo ha sido llevado a cabo por un equipo internacional liderado por la Universidad de California San Diego y el primer autor es Marcos Díaz-Gay, jefe del Grupo de Genómica Digital del CNIO, en Madrid.

¿Cómo lo han hecho?

El objetivo principal del trabajo era investigar porqué en unos países hay mucho más cáncer colorrectal que en otros. El equipo de investigación analizó el genoma completo de 981 tumores colorrectales de pacientes procedentes de 11 países de América, Europa y Asia, abarcando tanto regiones con alta como con media incidencia de cáncer colorrectal. Todos los casos fueron clasificados molecularmente y se aplicaron métodos avanzados de bioinformática para identificar y cuantificar las denominadas «firmas mutacionales», es decir, patrones específicos de mutaciones asociados a diferentes procesos biológicos o exposiciones ambientales. El análisis se centró especialmente en los tumores sin defectos graves en los sistemas de reparación del ADN (sin inestabilidad en microsatélites o MSS), ya que en ellos es más fácil rastrear el origen de las mutaciones.

Figura con el número de casos analizados de cada país. Tomada del artículo original

¿Qué resultados han obtenido?

El principal resultado fue la presencia de firmas mutacionales específicas de la colibactina. Las firmas mutacionales asociadas a la colibactina (denominadas SBS88 e ID18) fueron mucho más frecuentes en países con alta incidencia de cáncer colorrectal y, sobre todo, en los casos diagnosticados en personas menores de 50 años. Estas firmas fueron 3,3 veces más comunes en pacientes diagnosticados antes de los 40 años que en los mayores de 70.

Pero, además, el estudio aportó otras conclusiones interesantes:

• Momento de la mutagénesis: Las mutaciones asociadas a la colibactina se producen en etapas muy tempranas del desarrollo tumoral, lo que sugiere que la exposición a esta toxina bacteriana ocurre en la infancia o juventud, mucho antes del diagnóstico del cáncer. De hecho, los autores afirman que estas mutaciones se producen, generalmente, en los primeros diez años de vida.
• Implicación en genes clave: En los tumores con huella de colibactina, aproximadamente el 25% de las mutaciones indel (inserción/ deleción) que inactivan el gen APC (uno de los primeros pasos en la transformación maligna del colon) son atribuibles a la acción de esta toxina bacteriana. Por lo tanto, uno de los mecanismos por el que la colibactina contribuye al cáncer colorrectal es la inactivación del gen APC.
• Variación geográfica: Se observaron diferencias notables en la prevalencia de ciertas firmas mutacionales entre países, especialmente en Argentina, Colombia y Brasil, lo que apunta a exposiciones ambientales o microbianas locales aún no identificadas. Esto abre la puerta a la identificación de nuevos factores de riesgo ambientales o microbianos.

Importancia y expectativas de futuro

Esta investigación se enmarca en el proyecto Mutographs Cancer Grand Challenge, que busca patrones de mutaciones provocadas por agentes ambientales, como el tabaco, el alcohol, las toxinas bacterianas, los agentes contaminantes… Cada agente provoca un patrón de mutaciones diferente entre sí, una especie de firma mutacional. Haciendo “epidemiología mutacional” se pueden buscar firmas en miles de genomas y a partir de ahí relacionarlos con carcinógenos. Esto está permitiendo identificar agentes carcinógenos que hasta el momento eran desconocidos.

Este estudio representa un avance fundamental en la comprensión del cáncer colorrectal, especialmente en su forma de aparición temprana. El trabajo plantea nuevas oportunidades para la prevención del cáncer colorrectal. El desarrollo de pruebas de detección precoz de colibactina en heces o el control de las cepas productoras de la toxina por medio de probióticos podrían ser estrategias útiles para revertir el aumento en la incidencia del cáncer colorrectal en personas menores de 50 años.

Además, la identificación de firmas mutacionales específicas asociadas a regiones geográficas apunta a la existencia de factores de riesgo ambientales aún no reconocidos, lo que podría guiar futuras investigaciones epidemiológicas y de salud pública.

En perspectiva, si se confirma el papel causal de la colibactina y otros mutágenos microbianos, estrategias como la modulación del microbioma intestinal o la prevención de infecciones tempranas podrían convertirse en herramientas clave para reducir la incidencia del cáncer colorrectal, especialmente en jóvenes. Asimismo, el estudio demuestra el poder de la «epidemiología mutacional» para desentrañar las causas ocultas del cáncer y personalizar la prevención y el tratamiento.

Sin embargo, quedan preguntas abiertas que se han de investigar en mayor profundidad. ¿Cómo se produce la exposición a las cepas de E. coli productoras de colibactina? ¿Esta exposición tiene que ver con la dieta? ¿Por qué esto pasa sobre todo en las generaciones actuales y no en las anteriores?

Este estudio propone la hipótesis de que las cepas de E. coli productoras de colibactina “invaden” el colon en edad infantil y provocan cambios moleculares en el ADN, lo cual puede predisponer a sufrir cáncer colorrectal en una edad temprana, anterior a los 50 años. En resumen, la investigación internacional liderada por Díaz-Gay y colaboradores no sólo arroja luz sobre las causas del cáncer colorrectal temprano, sino que también inaugura una nueva era en la que la interacción entre microbioma, ambiente y genoma será fundamental para entender y combatir el cáncer.

Artículo original

Díaz-Gay, M., dos Santos, W., Moody, S. et al. Geographic and age variations in mutational processes in colorectal cancer. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09025-8