Durante años, la comunidad científica ha asumido que la exposición al gluten y el desarrollo de la enfermedad celíaca (EC) solo ocurría después de que un bebé comenzaba a comer alimentos sólidos. Esta cronología parecía lógica ya que, sin gluten en la dieta, no hay riesgo. Sin embargo, en 2024 publicamos en la revista BMC Medicine un estudio revolucionario que desafía esta premisa Por primera vez hemos demostrado que los péptidos del gluten pueden atravesar la placenta y llegar al feto, estableciendo una exposición prenatal que podría ser un factor determinante en el desarrollo futuro de la enfermedad.

Enfermedad celíaca

La EC es un trastorno autoinmune sistémico que afecta principalmente al intestino delgado y que se desencadena en individuos genéticamente predispuestos tras la exposición al gluten. La mayoría de las guías sugieren que la introducción del gluten se realice idealmente entre los 5 y 6 meses, que coincide con el inicio de la alimentación complementaria, desaconsejándose la introducción antes de los 4 meses y no más tarde de los 12 meses. El gluten es una proteína presente en cereales como el trigo, la cebada y el centeno que es difícil de digerir. Cuando el gluten se descompone en el sistema digestivo, produce fragmentos de proteínas llamados péptidos, algunos de los cuales son especialmente resistentes a la digestión y capaces de desencadenar una respuesta inmune. Estos fragmentos son los llamados péptidos inmunogénicos del gluten (GIP). En estudios previos este grupo de investigación ha desarrollado metodologías para detectar GIP en orina y las heces y, de hecho, se utiliza para monitorizar si las personas con EC han consumido gluten.

A medida que la incidencia de la EC continúa en aumento en todo el mundo, la búsqueda de factores de riesgo ha llevado a los científicos a explorar en los orígenes de la vida la posibilidad de que el «diálogo» entre el gluten y el sistema inmunitario fetal se inicie mucho antes de lo que se pensaba. Esta investigación se sitúa en un contexto más amplio conocido como el «exposoma«, un concepto que abarca el conjunto de todas las exposiciones ambientales a las que un individuo se somete desde la concepción y que pueden ser determinantes para el desarrollo de enfermedades.

Objetivo del trabajo

La pregunta central de esta investigación era si estos GIP podían cruzar la barrera placentaria y acumularse en el líquido amniótico (LA) durante la gestación. Para ello, mi equipo ha desarrollado una metodología específica para detectar GIP en muestras de LA, superando los desafíos técnicos de trabajar con una muestra con concentración de proteínas y analitos tan baja, con volumen de muestra limitado y que, a diferencia de otras muestras biológicas, no se puede obtener repetidamente, sino que es una muestra puntual. El empleo de un inmunoensayo de flujo lateral (LFIA) permitió explorar una vía de exposición nunca antes documentada.

Flujo de trabajo eficiente para el pretratamiento de muestras de líquido amniótico y la cuantificación y análisis de los péptidos inmunogénicos de gluten (GIP). AF, líquido amniótico; TFA, ácido trifluoroacético; LFIA, inmunoensayo de flujo lateral

En un análisis inicial con muestras de LA procedentes de un biobanco, encontramos que el LA de mujeres embarazadas sin EC que seguían una dieta normal contenía GIP, mientras que las muestras de LA de mujeres celíacas con una dieta sin gluten no presentaban estos péptidos. Estos resultados iniciales sirvieron como una prueba de concepto clara que confirmó la existencia de un intercambio de péptidos materno-fetal.

Para confirmar su hipótesis, posteriormente el equipo analizó muestras de LA procedentes de 125 mujeres embarazadas y los resultados demostraron que los GIP estaban presentes en el LA de las mujeres que consumían gluten desde, al menos, la semana 16 de gestación. La comparación de los niveles de GIP en la orina materna y en el LA mostró una fuerte correlación, lo que indica que estos péptidos pasan del sistema sanguíneo de la madre al LA que rodea al feto.

Diagrama de flujo del diseño del estudio y de las muestras de líquido amniótico utilizadas según la etapa gestacional y las condiciones fetales. AF, líquido amniótico; GIP, péptidos inmunogénicos del gluten

Los hallazgos del estudio fueron sorprendentes y abrieron una nueva ventana a la fisiología fetal, proponiendo un «circuito cerrado» de gluten en el LA. Este concepto se basa en que el feto traga el LA que contiene GIP y luego los excreta a través de sus riñones, perpetuando el ciclo. Para ello, el equipo analizó las muestras de LA de mujeres que se habían sometido a cesáreas selectivas (con ayuno estricto preoperatorio) y las comparó con las de cesáreas de emergencia (sin ayuno). Mientras que el ayuno materno provocó una rápida disminución de GIP en la orina de la madre, los niveles de GIP en el LA se mantuvieron similares en ambos grupos. Esto sugiere que el gluten no se «elimina» del LA con la misma rapidez que del sistema materno, lo que es consistente con la teoría de que el feto recicla el líquido a través de la deglución y la excreción.

Hipótesis de circuito cerrado de la exposición de los sistemas inmunitarios materno y fetal a los péptidos inmunogénicos del gluten (GIP)

Conclusiones y perspectivas de futuro

Aún no sabemos con certeza qué papel juega esta exposición prenatal. ¿Podría ser una especie de entrenamiento temprano que ayuda a desarrollar la tolerancia al gluten, o, por el contrario, inicia silenciosamente el proceso inflamatorio en un feto genéticamente predispuesto? La investigación desafía la creencia de que el único momento de riesgo es la introducción de la alimentación complementaria, abriendo un nuevo camino para explorar la interacción entre la nutrición materna, la salud intestinal durante el embarazo y el desarrollo del sistema inmunitario del bebé.

El próximo gran desafío será descifrar esta compleja relación, un avance que podría cambiar radicalmente las recomendaciones nutricionales para embarazadas y, en última instancia, ayudar a prevenir la enfermedad celíaca en las futuras generaciones.

Artículo original

Moreno, M., González-Rovira, M., Martínez-Pancorbo, C. et al. Foetal gluten immunogenic peptides during pregnancy: a new determinant on the coeliac exposome. BMC Med 22, 295 (2024). https://doi.org/10.1186/s12916-024-03495-9

Financiación y colaboraciones

Este trabajo ha sido liderado por la Dra. Mª de Lourdes Moreno Amador y su equipo de la Facultad de Farmacia de la Universidad de Sevilla. La investigación se ha llevado a cabo con la colaboración de tres hospitales españoles: Hospital Universitario Virgen de Valme (Sevilla), Hospital Universitario La Paz (Madrid) y el Hospital Sagrado Corazón (Sevilla). Además, el estudio ha contado con la participación internacional del Instituto Karolinska de Suecia y la Facultad de Medicina de la University College Dublin en Irlanda, lo que ha enriquecido la perspectiva científica del trabajo.

Este trabajo ha recibido apoyo financiero de la Federación de Asociaciones de Celíacos de España (FACE) a través del Premio de Fomento a la Investigación. También ha sido financiado por el programa I+D+I FEDER Andalucía 2014-2020 (US-15332). Por otro lado, la investigación ha permitido la contratación de María González-Rovira gracias a una beca PIF de la Universidad de Sevilla (VI Plan Propio de Investigación y Transferencia II.2A), lo que subraya el compromiso de la universidad con la formación de nuevos talentos científicos.