En Enero de 2024 se ha publicado en la revista British Journal of Cancer , un artículo de terapia traslacional en el que se ha demostrado que, en ensayos pre-clínicos en ratones, el uso de la molécula de oleuropeína, combinada con inmunoterapias tradicionales, mejora las respuestas clínicas en modelos de ratones intrínsecamente resistentes a inmunoterapias de bloqueo PD-1/PD-L1 [1]. A continuación, explicamos la relevancia científica de este descubrimiento y el impacto que puede tener en los tratamientos actuales de inmunoterapia para tratar el cáncer en clínica.

¿Qué características comparten la mayoría de los tumores sólidos resistentes a los tratamientos de inmunoterapia?

El cáncer es la segunda causa de muerte en el mundo, siendo los tumores sólidos los más mortales (Global cancer observatory). Entre los diferentes tipos de cáncer, el cáncer de pulmón es el más común en hombres y el segundo más prevalente en mujeres. En el grupo de investigación de Oncoinmunología de Navarrabiomed trabajamos principalmente con muestras de pacientes con cáncer de pulmón que reciben tratamientos de inmunoterapia en primera línea.

El cáncer es un grupo de enfermedades caracterizadas por la transformación de células somáticas mediante la acumulación de mutaciones. Estas mutaciones suelen estar causadas por factores ambientales, pero algunas también pueden ser hereditarias. En última instancia, estos cambios genéticos conducen a las células hacia la adquisición de características oncogénicas [2,3].

Los pacientes con tumores sólidos suelen presentar un ambiente inmunosupresor (favorable para el crecimiento de las células tumorales). Estos tumores forman un complejo y heterogéneo ecosistema que comprende células tumorales y una diversidad de células no tumorales. Todos estos componentes coexisten y establecen una relación compleja y dinámica. Además, este complejo ecosistema conocido como microambiente tumoral juega un papel decisivo en el desarrollo del tumor y la respuesta a las terapias. Normalmente, estos tumores se clasifican en tumores fríos o calientes. Los tumores fríos, al contrario que los calientes, posen menor infiltrado linfocitario y una gran cantidad de células mieloides asociadas al tumor. Estas poblaciones mieloides son un componente mayoritario en el microambiente tumoral y juega un papel dominante en la supresión para evitar la respuesta anti-tumoral. Varios estudios han observado que una mayor frecuencia de mieloides supresoras en sangre periférica y en el tumor esta correlacionado con mal pronóstico.

¿Cómo se originan estas células mieloides supresoras circulantes y asociadas al tumor?

El origen de estas células mieloides supresoras ocurre en condiciones patológicas como el cáncer. Las citoquinas o factores secretados por el tumor y ese microambiente tumoral inducen mielopoyesis disruptiva en la medula ósea. Esto da lugar a células mieloides disfuncionales. Posteriormente, estas células disfuncionales se movilizan hacia la sangre y órganos linfáticos secundarios donde estas células se van a expandir. A continuación, estas células se acumulan en el tumor donde adquieren una mayor actividad inmunosupresora [4].

¿Cómo podemos mejoras las inmunoterapias actuales en clínica para tratar el cáncer?

Actualmente, las terapias más prometedoras para tratar el cáncer son las inmunoterapias. Básicamente, la inmunoterapia es un tipo de tratamiento con el objetivo de estimular las defensas naturales del organismo para tener una respuesta anti-tumoral. Los tratamientos de inmunoterapia basado en el bloqueo de puntos de control inmunitario han mostrado una gran eficacia contra el cáncer. Podemos encontrar los puntos de control inmunitario en células inmunes y no inmunes que están fisiológicamente designados para modular la respuesta inmune.

Un claro ejemplo de el avance que ha supuesto el uso de anticuerpos monoclonales es el uso de pembrolizumab (un anti-PD-1) tanto en primera línea como en líneas posteriores en el cáncer de pulmón no microcítico avanzado (CPNMa) o cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado. Con el uso de pembrolizumab han demostrado beneficios significativos en la supervivencia con un mejor perfil de toxicidad que la quimioterapia [5, KEYNOTE-024].

La inmunoterapia ha llegado para quedarse, pero una elevada proporción de pacientes sigue sin responder a los tratamientos de inmunoterapia. Por lo tanto, se necesitan urgentemente una estrategia para aquellos pacientes que no responden a las inmunoterapias, así como mejorar las respuestas a estos tratamientos.

Para conseguir mejorar las respuestas a este tipo de inmunoterapia es importante conocer las limitaciones del uso de los anticuerpos monoclonales. Es clave, tener marcadores predictivos que nos anticipen que los pacientes van a responder o no al tratamiento. Además, hay ciertas limitaciones en el uso de anticuerpos monoclonales para los tumores sólidos como comentaba antes, los tumores sólidos fríos presentan un ambiente muy inmunosupresor, esto induce una disfuncionalidad sistémica de linfocitos T. Además, los pacientes con estos tipos de tumores presentan un número elevado de poblaciones mieloides supresoras asociadas al tumor y niveles altos de poblaciones mieloides inmunosupresoras en sangre periférica. Todo esto conduce a que estos pacientes tengan un sistema inmune pobre e ineficaz lo que dificulta la eficacia de los tratamientos.

Por ello en oncología ya hay varios estudios enfocados en modular el microambiente tumoral centrándose principalmente en reprogramar las poblaciones mieloides supresoras hacia poblaciones mieloides sanas. De esta manera se cambiaría el ambiente del tumor, y activaríamos el sistema inmune del paciente para que las terapias puedan ser más eficaces.

¿Qué han demostrado en este estudio?

Lo primero hay que destacar que este estudio es un trabajo en colaboración de la parte pública Navarrabiomed y de la parte privada el CIMA Universidad de Navarra. Junto a nuestro grupo de Oncoinmunologia de Navarrabiomed han participado el Servicio de proteómica de Navarrabiomed, el Servicio de Oncología Médica del Hospital Universitario de Navarra y el Grupo de Terapia Génica del Cáncer del Cima Universidad de Navarra.

En nuestro grupo de investigación de Oncoinmunología de Navarrabiomed tenemos varias líneas de investigación centradas en mejorar las inmunoterapias actuales. De entre estas líneas hemos estudiado el efecto inmunomodulador de ciertos compuestos sobre las poblaciones mieloides asociadas al tumor. De este estudio en concreto, hemos identificado un compuesto fenólico llamado oleuropeína, que es el principal compuesto del olivo (Olea europaea L. Oleaceae). Es un tipo compuesto conocido por sus efectos farmacológicos beneficiosos para la salud como son efectos cardioprotectores, anticancerígenos, antimicrobianos, antiagregación plaquetaria, neuroprotectores y antioxidantes. Aunque se conocía los múltiples efectos beneficiosos de la oleuropeína, nosotros somos los primeros en demostrar el efecto inmunomodulador sobre las poblaciones mieloides inmunosupresoras dentro del tumor.

Centrándonos en el principal rasgo característico de las poblaciones mieloides asociadas al tumor, su actividad inmunosupresora. Nos enfocamos en reprogramar estas poblaciones hacia poblaciones mieloides inmunogénicas y así poder revertir la fuerte inmunosupresión asociada al cáncer. En este sentido, nuestro estudio arroja luz sobre las capacidades de reprogramación de la oleuropeína sobre células mieloides asociadas al tumor hacia poblaciones mieloides que mejoran significativamente la activación, la presentación de antígenos y las actividades de las células T. De hecho, tras el análisis proteómico de alto rendimiento de subconjuntos de células mieloides inmunosupresoras diferenciadas ex vivo (células mieloides supresoras monocíticas y granulocíticas (M-MDSCs y G-MDSCs, en inglés) y macrófagos asociados al tumor (TAMs, en inglés) [6], no tratadas o tratadas con oleuropeína, demostramos que la oleuropeína provocaba una importante reprogramación global de los subconjuntos de células mieloides murinas mediante la desactivación de las vías inmunosupresoras.

Este descubrimiento nos impulsó a seguir evaluando las capacidades terapéuticas de la oleuropeína en modelos animales de cáncer en combinación con dos estrategias diferentes para la inmunoterapia de bloqueo de PD-1. Una de estas estrategias se basaba en la administración sistémica convencional de anticuerpos anti-PD-1, y la segunda se basaba en la administración local intratumoral de anticuerpos utilizando un vector de RNA autoamplificante basado en el virus Semliki Forest (SFV) [7].

La oleuropeína mostró potentes capacidades antitumorales y, lo que es más importante, mejoró las terapias anti-PD-1 en modelos de cáncer de pulmón y colon, lo que indica que este compuesto podría utilizarse para el tratamiento de varios tipos de tumores. Cabe destacar que la oleuropeína mejoró las terapias anti-PD-1 en un modelo tumoral intrínsecamente resistente al bloqueo de PD-1, lo que pone de relieve su potencial para el tratamiento del cáncer. Estos resultados preclínicos nos llevan a proponer la oleuropeína como posible adyuvante para ensayos clínicos.

Modelo esquemático de la actividad inmunomoduladora inducida por la oleuropeína en células mieloides inmunosupresoras ex vivo e in vivo. A) La oleuropeína reprograma las células mieloides inmunosupresoras generadas ex vivo y las polariza hacia células mieloides inmunogénicas. B) La oleuropeína reprograma el microambiente tumoral y puede ser un adyuvante potencial para la inmunoterapia en tumores sólidos. Las células verdes representan fibroblastos y las grises células tumorales.

¿Qué perspectivas de futuro tiene este hallazgo?

El efecto inmunomodulador de la oleuropeína permitirá su combinación con diversos tratamientos que tengan el objetivo de potenciar las respuestas antitumorales en otros tipos de cáncer.

Además, de este descubrimiento se ha solicitado una patente y se espera que finalice en un proyecto de Compra Pública de Innovación orientado al desarrollo de moléculas pequeñas como la oleuropeína para su posible traslación a ensayos clínicos.

Referencias

[1] Blanco, E., Silva-Pilipich, N., Bocanegra, A. et al. (2024).  Oleuropein-driven reprogramming of the myeloid cell compartment to sensitise tumours to PD-1/PD-L1 blockade strategies. Br J Cancer.

[2] Martínez-Climent, J. A., Andreu, E. J., & Prosper, F. (2006). Somatic stem cells and the origin of cancer. Clinical & Translational Oncology: Official Publication of the Federation of Spanish Oncology Societies and of the National Cancer Institute of Mexico., 8(9), 647–663.

[3] Zhu, X., Zhao, W., Zhou, Z., & Gu, X. (2023). Unraveling the Drivers of Tumorigenesis in the Context of Evolution: Theoretical Models and Bioinformatics Tools. Journal of Molecular Evolution., 91(4), 405–423.

[4] Gabrilovich, D. I., & Nagaraj, S. (2009). Myeloid-derived suppressor cells as regulators of the immune system. Nature Reviews., 9(3), 162–174.

[5] Ready N, Hellmann MD, Awad MM, et al. (2019).  First-Line Nivolumab Plus Ipilimumab in Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer (CheckMate 568): Outcomes by Programmed Death Ligand 1 and Tumor Mutational Burden as Biomarkers. J Clin Oncol., 37(12):992-1000.

[6] Blanco E, Ibañez-Vea M, Hernandez C, et al.(2021) A Proteomic Atlas of Lineage and Cancer-Polarized Expression Modules in Myeloid Cells Modeling Immunosuppressive Tumor-Infiltrating Subsets. J Pers Med., 11(6):542.

[7] Quetglas JI, Ruiz-Guillen M, Aranda A, Casales E, Bezunartea J, Smerdou C. (2010) Alphavirus vectors for cancer therapy. Virus Res., 153(2):179-196.