¡Hola! Soy Carla Rojo y hoy en Dciencia quiero contaros en qué consiste el último trabajo que hemos publicado en la revista Biomedicine & Pharmacotherapy, y que forma parte de mi tesis doctoral. Este estudio se ha llevado a cabo en el Laboratorio de Carcinogénesis y Biopsia Líquida del Programa de Tumores Sólidos del Centro de Investigación Médica Aplicada (CIMA) de la Universidad de Navarra, bajo la dirección de las Dras. Carmen Berasain y María Arechederra.

Nuestra investigación se centra en estudiar cómo se desarrollan las enfermedades del hígado con el objetivo de poder diagnosticarlas antes e identificar nuevos tratamientos. Es decir, en nuestro laboratorio trabajamos para entender mejor cómo un hígado sano, tras la exposición a algún factor de riesgo, enferma, en algunos casos progresa hacia la cirrosis e incluso termina desarrollando un hepatocarcinoma, el cáncer de hígado más frecuente en adultos.

Nuestro protagonista: SLU7

Como en trabajos anteriores —que podéis leer aquí, aquí y aquí—, el protagonista de nuestra historia vuelve a ser SLU7. Ya habíamos demostrado que esta proteína desempeña un papel fundamental para que las células del hígado, los hepatocitos, funcionen correctamente.  También, en estudios previos observamos que, a medida que avanza la enfermedad hepática, los niveles de SLU7 disminuyen. Esta pérdida de SLU7 favorece que los hepatocitos se “desdiferencien”, es decir, pierdan sus características y funciones normales. Además, contribuye a aumentar la vulnerabilidad celular frente al daño y la inestabilidad genómica que favorece la transformación maligna.

Pero aquí llega lo sorprendente; aunque SLU7 va disminuyendo a medida que avanza la enfermedad, en la fase final —el hepatocarcinoma— las células tumorales conservan una pequeña cantidad de SLU7 que resulta ser esencial ¡para que las células sigan vivas!

Esto nos hizo pensar que, si conseguíamos eliminar SLU7, o al menos reducir mucho sus niveles en las células de un tumor, quizá podríamos frenarlo o incluso eliminarlo. Pero este resultado, aunque prometedor, solo lo habíamos visto en células tumorales mantenidas “en cultivo” en el laboratorio, no en tumores en animales. Y claro, una cosa son unas cuantas células en una placa de cultivo, y otra muy diferente es un tumor dentro de un organismo, con su estructura tridimensional y su entorno.

¿Qué hemos hecho en este nuevo trabajo?

Por todo lo anterior, en este nuevo trabajo nos hemos centrado en comprobar qué pasa si eliminamos SLU7 con varias estrategias terapéuticas y en distintos modelos animales. Y lo hemos estudiado no solo en hepatocarcinoma, sino también en modelos de otros tipos de cáncer humano como el colangiocarcinoma (tumor de las vías biliares) y el cáncer de colon.

¿Cómo lo hemos hecho? ¿Qué resultados hemos obtenido?

Como os podéis imaginar, “silenciar” un gen de un tumor ya establecido no es tarea fácil. Aun así, lo hemos conseguido probando diferentes estrategias. Primero hicimos una prueba de concepto para comprobar si nuestra hipótesis tenía sentido. Para ello, generamos líneas celulares en las que podíamos apagar SLU7 cuando quisiéramos utilizando el sistema CRISPR/Cas9 o shRNAs inducible por doxiciclina. Estos sistemas son, en esencia, “interruptores” genéticos. CRISPR apaga el gen directamente en el DNA (el manual de instrucciones de la célula), mientras que los shRNAs bloquean el RNA mensajero (la “copia de trabajo” que la célula utiliza para fabricar proteínas). Y decimos que es un sistema inducible porque podemos elegir el momento exacto en el que apagamos SLU7, en lugar de tenerlo bloqueado todo el rato. Así podíamos generar los tumores como serían “en la vida real” (con SLU7) y ver qué ocurriría si quitabas SLU7. ¿El resultado? Cuando lo probamos en tumores que habíamos generado en el hígado de ratones, eliminar la expresión de SLU7 provocó que el crecimiento tumoral se redujera.

Con estos resultados, dimos el siguiente paso: probar un enfoque más cercano a un posible tratamiento para reducir SLU7 en el tumor. Para ello usamos una molécula de siRNA contra SLU7 (siSLU7), una molécula pequeña de RNA que se une al mensaje que la célula utiliza para fabricar la proteína SLU7 e impide que se produzca.

Para llevar el siSLU7 hasta el tumor, lo encapsulamos en nanopartículas magnéticas. Así, al inyectarlas directamente en el tumor y aplicar un imán desde fuera, favorecíamos que el siRNA entrara mayoritariamente en las células del tumor. Con esta estrategia pudimos comprobar el efecto de bajar los niveles de SLU7 no solo en hepatocarcinoma (en células de ratón y humanas), sino también en los tumores de otros orígenes. Y en todos los casos vimos lo mismo, reducir SLU7 frenaba el crecimiento tumoral.

La estrategia del imán funcionaba muy bien como prueba, pero no es una forma que pueda utilizarse para cualquier tumor en la práctica clínica. Por eso, nuestra segunda aproximación fue usar un sistema ya explorado en ensayos clínicos: unir el siSLU7 a un aptámero. Los aptámeros son moléculas que actúan como “llaves”, capaces de reconocer proteínas que se expresan únicamente en la superficie de las células cancerosas, y no en la superficie del resto de células sanas del organismo. De este modo, al inyectar el “aptamero-siSLU7” por vía intravenosa, podría circular por la sangre, localizar el tumor y entrar de forma más específica en sus células. Al probarlo en ratones, observamos que los tumores del hígado eran más pequeños que en los animales que no recibieron el tratamiento.

Además de todo esto, vimos algo muy interesante, apagar SLU7 no solo frena a las células tumorales, sino que también las hace más visibles para el sistema inmunitario. Como sabéis, nuestro cuerpo tiene un “ejército” natural de células capaces de detectar y eliminar células anormales, como las tumorales. A veces lo consigue, pero otras no, porque el propio tumor aprende a esconderse o a bloquear esta respuesta. Con esta idea, en los últimos años la inmunoterapia se ha convertido en una de las grandes estrategias para tratar el cáncer. En lugar de atacar directamente al tumor, intenta quitarle los frenos al sistema inmune para que pueda reconocer y destruir el tumor. En muchas personas funciona muy bien, pero en otras no tanto. ¿Una de las razones? Que algunos tumores pasan desapercibidos – se les llama tumores “fríos”- y aunque “despiertes” al sistema inmune, si el tumor sigue oculto, nuestras defensas no saben dónde actuar. Por eso, si conseguimos que el tumor se haga más visible, se vuelva “caliente” siendo más fácil de reconocer. Y eso es precisamente lo que observamos al silenciar SLU7, que estos tumores “fríos” empiezan a emitir señales que atraen a las células del sistema inmune. De hecho, en nuestros experimentos in vivo vimos que la combinación del silenciamiento de SLU7 con el tratamiento de inmunoterapia anti-PD1 reducía el crecimiento tumoral más que cada tratamiento por separado, potenciando su efecto.

Dicho esto, es importante ser prudentes. Estos resultados son prometedores, pero por ahora se han obtenido en modelos preclínicos (ratones). Aún queda un largo camino por recorrer para saber si este enfoque funcionará igual de bien y será seguro en personas.

Aquí os dejo el doi de la publicación (el artículo original) por si queréis echarle un vistazo : https://doi.org/10.1016/j.biopha.2025.118854