Este año el Premio Nobel de Medicina ha recaído en los científicos estadounidenses Victor Ambros y Gary Ruvkun, por el descubrimiento de los microARN y su papel en la regulación génica.

Seguro que casi todos sabéis lo que es el ARN (o al menos os suena) pero no tenéis tan claro lo que son los microARN. Vamos a verlo.

20.000 genes en el humano, ¿cómo se regulan?

Ya sabemos que la información para todos los procesos de nuestras células y organismos se encuentra en el ADN. Todas las células somáticas tienen un ADN nuclear idéntico, es decir, que cada una de ellas contiene la misma información, las mismas “instrucciones” para los procesos. Sin embargo, tenemos distintas, células, distintos tejidos y hacen cosas muy diferentes. ¿Cómo es esto posible? Pues porque la información contenida en el ADN es un libro de instrucciones global, como si fuera un manual gigantesco para un aparato muy complejo, pero cada célula en cada momento solo sigue unas instrucciones determinadas, no todo el manual. La manera en la que se decide qué información se lee y se va a seguir en cada momento y en cada célula es la regulación genética. La regulación es la que hace que se active o desactive cada gen según lo que se requiera en cada momento y situación.

Clásicamente hemos aprendido que la información contenida en el ADN pasa al ARN mensajero (ARNm) por medio del proceso de transcripción y de ahí esa información se lleva a las “fábricas” de proteínas para construirlas en el proceso de traducción. También sabemos, desde hace ya muchas décadas, que existen unas proteínas especializadas llamadas factores de transcripción. Estos factores de transcripción se unen a regiones específicas del ADN y entonces provocan que se produzca un ARNm específico. Durante mucho tiempo se creyó que esta era la regulación génica esencial. Posteriormente se fueron descubriendo nuevos niveles de regulación: la epigenética (marcas químicas en el ADN que lo “abren” o “cierran” para que se pueda leer), el splicing (modificaciones en el ARNm) o las modificaciones postraduccionales (ya en la proteína).

Imagen de © The Nobel Committee for Physiology or Medicine. Ill. Mattias Karlén https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2024/advanced-information/

Sin embargo, en 1993 Ambros y Ruvkun descubrieron en el gusano Caenorhabditis elegans unas moléculas de ARN que eran muy pequeñas, los microARNs y fueron capaces de establecer que tenían un papel esencial en la regulación génica, algo totalmente desconocido hasta el momento.

¿Cómo lo descubrieron?

Ambros y Ruvkun trabajaban con el gusano C. elegans. Este nematodo es un excelente modelo de investigación porque, a pesar de contar con solo algo menos de 1.000 células, es un organismo que tiene estructuras especializadas como células nerviosas o musculares. Los dos científicos estudiaban el control de la activación de programas genéticos relacionados con el desarrollo de los tipos celulares. Tenían dos líneas de gusanos mutantes, lin-4 y lin-14, con defectos en la activación genética durante el desarrollo. Buscaban comprender la función de estos genes mutados. Vieron que el gen lin-4 actuaba como regulador negativo del gen lin-14, pero no sabían cómo lo hacía. Ambros, ya establecido en su propio laboratorio en Harvard logró clonar lin-4 y se dio cuenta de que codificaba para una molécula de ARN que era extrañamente corta (22 nucleótidos), tan corta que no podía dar lugar a una proteína. Si no había proteína, ¿era el ARN de lin-4 el que regulaba negativamente a lin-14? Paralelamente Ruvkun también tenía su propio laboratorio en Harvard y demostró que la inhibición de lin-14 por lin-4 no se hacía actuando sobre la producción de ARNm, sino que sucedía en un paso posterior. Ruvkun y Ambros compartieron conocimiento y experiencias y observaron que la corta secuencia de ARN de lin-4 encajaba (era complementaria) con un segmento crítico del ARNm de lin-14 que era necesario para la inhibición. Finalmente lograron demostrar que el microARN de lin-4 bloqueaba la producción de la proteína lin-14 uniéndose a esa secuencia complementaria del ARNm de lin-14. Era la primera vez que se demostraba que un tipo de ARN, hasta entonces desconocido, el microARN, era capaz de regular un gen.

Imagen de © The Nobel Committee for Physiology or Medicine. Ill. Mattias Karlén https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2024/press-release/

El descubrimiento al principio no tuvo gran repercusión, puesto que la comunidad científica pensó que era un tipo de regulación exclusiva de C. elegans. En el año 2000 el grupo de Ruvkun descubrió otro microARN, el gen let-7. Vieron además que este gen estaba muy conservado en el reino animal. Esto significa que había genes homólogos en otras especies. A partir de aquí el interés se disparó. Actualmente se sabe que en el genoma humano están codificados más de dos mil microARNs y que estos ARNs están presentes también en plantas.

Importancia de los microARNs

En la actualidad ya está totalmente establecido el importante papel de los microARNs en el desarrollo de los organismos y en cómo funcionan. Las células y los tejidos no se desarrollan normalmente sin la presencia de los microARNs. Se conoce también que son capaces de regular el sistema inmune, concretamente los mecanismos de tolerancia inmunológica Por otra parte, empezamos a conocer que una regulación incorrecta por parte de estas moléculas puede contribuir al desarrollo del cáncer. También se han encontrado alteraciones en genes que codifican para microARNs en diversas enfermedades congénitas, entre ellas el síndrome DICER1. Se trata de una enfermedad rara provocada por una mutación en el gen DICER1 (la proteína Dicer es esencial para la “fabricación” de los microARNs). Los pacientes con este síndrome presentan una alta predisposición a sufrir tumores en varias localizaciones, como cerebro, pulmón, ojos, testículos, ovarios, tiroides…

Imagen de © The Nobel Committee for Physiology or Medicine. Ill. Mattias Karlén https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2024/press-release/

Actualmente se están llevando a cabo numerosos estudios para desarrollar terapias y herramientas diagnósticas basadas en microARNs.