El Premio Nobel de Medicina de 2023 se ha concedido este año a Katalin Karikó, húngara y Drew Weissman, estadounidense, ambos de la Universidad de Pensilvania, por “sus descubrimientos referidos a la modificación de bases de nucleósidos que permitieron el desarrollo de vacunas de ARNm efectivas frente a Covid-19”. Todos conocemos las vacunas frente a Covid-19, pero vamos a hacer un pequeño repaso de cómo se descubrió la tecnología en que se basan, que sigue siendo sorprendente.

Imagen por Niklas Elmehed©. Tomada de la web de los Premios Nobel (www.nobelprize.org)

Lo primero es recordar el concepto de vacuna. Según la OMS, una vacuna es un preparado destinado a generar inmunidad contra una enfermedad estimulando la producción de anticuerpos. Tradicionalmente la manera de generar una vacuna era poner al organismo en contacto con el patógeno que provoca la enfermedad de una manera controlada. De esta manera, el sistema inmune se “educa” frente a ese agente patógeno y estará preparado para generar una respuesta adecuada y rápida cuando el virus o bacteria entre posteriormente en el organismo. Este proceso de “educación” del sistema inmune se puede hacer con el patógeno muerto, con el patógeno vivo, pero sin que sea dañino (atenuado) o, gracias a los avances en biología molecular, de manera biosintética. Es decir, se emplea el código genético del patógeno para fabricar solo partes de él. También se pueden emplear “vectores”, que son virus inofensivos a los que se les añaden partes del código genético del patógeno. La producción de cualquier de estos tipos de vacunas implica el empleo de cultivos celulares a gran escala. Esto es un proceso caro y lento, sobre todo en casos de urgencia. Por ello, los científicos llevan mucho tiempo buscando la manera de hacer vacunas eficaces pero que se puedan fabricar de una manera más barata y, sobre todo, más rápida.

En los años 80 se desarrollaron métodos de laboratorio para producir ácidos nucleicos, como el ARN mensajero, sin utilizar cultivos celulares. Y los investigadores empezaros a tener un montón de ideas sobre para qué podían usar ese ARNm. Así, se les ocurrió que el ARNm se podría utilizar en terapia, como tratamiento para algunas enfermedades y para fabricar vacunas. Pero era una idea complicada de llevar a cabo, porque el ARNm es una molécula muy inestable, que se “rompe” con facilidad. Tampoco era fácil de introducir en los organismos de una manera eficaz y que preservara su funcionalidad. Para colmo, se vio que cuando se introducía en el organismo tenía efectos inflamatorios.

Pero había una científica húngara que, pese a las enormes dificultades técnicas, seguía creyendo que el ARNm era una molécula muy prometedora para usar como terapia. Katalin Karikó trabajaba a principio de los 90 en la Universidad de Pensilvania como profesor ayudante. En la misma universidad, pero en “la puerta de al lado” entró a trabajar el inmunólogo Drew Weissman, interesado sobre todo en las células dendríticas, elementos esenciales del sistema inmune. Pronto comenzaron a colaborar, inicialmente estudiando como el ARNm interacciona con el sistema inmune.

En sus estudios observaron que las células dendríticas reconocían el ARNm fabricado in vitro como si fuera algo ajeno y, por lo tanto, se desencadenaba una respuesta inmunitaria, inflamación. ¿Por qué el ARN in vitro era visto por el sistema inmune como algo extraño, si todas nuestras células tienen ARNm? Si se introducía ARNm de células de mamífero, las células dendríticas no se activaban. El ARNm tiene numerosas modificaciones químicas sobre su estructura primaria de bases nitrogenadas (adenina, guanina, citosina y uracilo), pero estas modificaciones no aparecen en el ARNm fabricado in vitro. ¿Podía ser que la ausencia de estas alteraciones químicas provocara la activación del sistema inmune vía células dendríticas? Efectivamente, lograron demostrar que esta era la causa. Cambiaron la uridina por pseudouridina y solo con eso evitaron que se produjera inflamación. Y, aunque os pueda parecer algo menor, este trabajo publicado en 2005 supuso un cambio en nuestra manera de comprender cómo las células reconocen al ARNm. Por medio de diversas modificaciones lograron, aparte de que no hubiera respuesta inflamatoria, aumentar la síntesis de proteínas en la célula. Todo esto suponía derribar alguna de las barreras que habíamos dicho anteriormente que parecían insalvables para emplear el ARNm en terapia.

Ilustración de © The Nobel Committee for Physiology or Medicine. Ill. Mattias Karlén. Muestra como el ARN modificado bloquea la reacción inflamatoria y aumenta la producción de proteínas.

Pero tampoco creáis que estos descubrimientos tuvieron mucha repercusión. Patentaron las técnicas, pero la Universidad las vendió a una empresa por 300.000 dólares, que no es mucho.

Antes de este descubrimiento había varios grupos de investigación en todo el mundo intentando hacer vacunas de ARNm. Pero no funcionaban, por dos razones. Por una parte, lo que ya hemos explicado, que el ARN mensajero generaba una potente inflamación. Por otra parte, las vacunas de ARNm no conseguían producir suficiente proteína.

En 2010 varias empresas se dieron cuenta del potencial de estos descubrimientos y empezaron a trabajar en el desarrollo de ARNm que pudieran servir como vacunas. De hecho, unos investigadores fundaron una empresa cuyo nombre era un acrónimo de “modified RNA”: Moderna. Compraron las patentes y empezaron a trabajar para tratar diversas enfermedades con estos ARNm modificados. Otra empresa, Biontech, compró otras patentes de Karikó y Weissman y comenzaron a trabajar en su aplicación para el tratamiento del cáncer. De hecho, esta empresa fichó en 2013 a la propia Karikó.

Aunque seguramente ya lo sabréis, no podemos dejar de recoger aquí que tanto Karikó como Weissman tuvieron muy poco apoyo en sus investigaciones iniciales. Karikó ha contado como recibía rechazos continuos a sus peticiones de financiación para sus trabajos. Al final, estos científicos han recibido el reconocimiento que merecían, aunque para ello haya tenido que mediar una pandemia.