Nuevos enfoques para frenar la fibrosis hepática

Soy Marina Bárcena, doctora en Investigación Biomédica en 2018 por la Universidad de Navarra y voy a hablaros de un estudio que acabamos de publicar muy recientemente en la revista “Gut”. Este trabajo lo llevamos a cabo en el Departamento de Hepatología del Centro de Investigación Médica Aplicada de la Universidad de Navarra, y fue co-dirigido por la Dra. Maite García Fernández-Barrena y el Prof. Matías Ávila.

¿DE QUÉ TRATA EL TRABAJO?

En este trabajo hemos descrito nuevos mecanismos implicados en la activación de las células estromales del hígado que juegan un papel clave en el desarrollo de la fibrosis hepática. Además, hemos podido desarrollar una droga capaz de bloquear específicamente dichos mecanismos, reduciendo así la fibrosis hepática en diferentes modelos experimentales. También hemos podido utilizar un novedoso modelo de experimentación (en colaboración con un grupo de investigación de la Universidad de Newcastle, Reino Unido) que nos ha permitido testar la droga en tejidos de hígado obtenidos de diferentes pacientes. Esto nos ha servido para validar en muestras humanas los hallazgos previamente encontrados en modelos experimentales de laboratorio.

¿QUÉ ES LA FIBROSIS HEPÁTICA Y CÓMO OCURRE?

 

La fibrosis hepática se desarrolla cuando el hígado sufre un daño sostenido que puede ser de diferente origen, como son el abuso de alcohol y dieta grasa o las infecciones por virus de la hepatitis C. Este daño desencadena la activación de unas células minoritarias del hígado que son las células estelares hepáticas o células estrelladas. Estas células en condiciones “normales” (en un hígado sano), tienen la función de acumular el exceso de vitamina A, pero al activarse comienzan a proliferar y producen matriz extracelular con el objetivo de proteger al hígado del daño que está recibiendo. Esta acumulación de matriz extracelular es el fenotipo más característico que define la fibrosis hepática. En una situación no patológica, cuando el daño deja de ejercerse, las células estelares se desactivan o mueren, y se revierte la fibrosis hepática. Sin embargo, en una situación patológica o crónica, esta fibrosis se convierte en permanente y compromete la función del hígado destruyendo su estructura interna, alterando su capacidad de regenerar e impidiendo, por tanto, su correcto funcionamiento. Esta situación patológica, puede poner en riesgo la vida de quienes la padecen. Además, la fibrosis del hígado favorece el desarrollo del cáncer de hígado, cuya mortalidad es muy elevada. Es importante tener en cuenta que la fibrosis hepática por si misma no causa síntomas salvo que esté ya en un estadio muy avanzado de no reversión que es conocido como cirrosis hepática. Además, no existen hoy en día tratamientos efectivos para paliar la fibrosis o cirrosis del hígado.

CONCEPTO DE REGULACIÓN EPIGENÉTICA

La regulación epigenética es un concepto relativamente nuevo. Si vamos a la gran Wikipedia y buscamos “epigenética”, lo primero que describe es que el término proviene del griego epi, en o sobre, –genética. El término fue acuñado por Conrad Hal Waddington en 1942 para referirse al estudio de las interacciones entre genes y ambiente que se producen en los organismos. Otra definición comúnmente utilizada es la que define la epigenética como todos los mecanismos que regulan la expresión de los genes sin implicar modificaciones en la secuencia del ADN. Aunque todas estas definiciones ya nos ayudan a entender mejor que es esto de la epigenética, para alguien que es la primera vez que lo escucha a mí me gusta decir que es el conjunto de pautas o reglas con las que leemos algo que está escrito. Tratándose de un texto, estas pautas podrían ser la forma de leer el texto: de izquierda a derecha o viceversa, de arriba abajo o viceversa, todas las palabras o saltando palabras, repitiendo frases o saltando frases, etc… El texto (simbolizando el ADN) se mantendría igual, mientras que las pautas de lectura (las marcas epigenéticas) harían cambiar el mensaje al leerlo (resultando en la diferente expresión génica).

Otro aspecto de la epigenética muy importante a tener en cuenta es su dinamismo. Ésta puede cambiar rápidamente en respuesta a estímulos externos a las células, haciendo que las células respondan de manera diferente en función de los estímulos ambientales que reciben.

Me voy a centrar ahora en dos mecanismos epigenéticos concretos que son la metilación del ADN y de las Histonas. La metilación es la adición de grupos metilo -CH3. En el caso del ADN, este grupo químico se añade a los nucleótidos citosina (C) que llevan detrás a un nucleótido guanina (G), comúnmente conocidos como dinucleótidos CG. En el caso de las Histonas, la metilación tiene lugar en los residuos de lisinas y argininas. Estas modificaciones epigenéticas y otras muchas más se llevan a cabo por un conjunto de enzimas que se engloban como “enzimas epigenéticas” o “modificadores epigenéticos”, e incluyen no solo las enzimas “escritoras” de las modificaciones sino también las enzimas que eliminan estas marcas o que las leen. En los ejemplos que acabamos de explicar, la metilación de ADN es llevada a cabo por enzimas llamadas ADN metil-transferesas, y la metilación de las histonas por las enzimas llamadas histona metil-transferasa (transferasa porque transfiere el grupo metilo).  El conjunto de las marcas epigenéticas en una región concreta del ADN determina la conformación de la cromatina (si es compacta o laxa), así como puntos de interacción para diversos componentes que controlan la maquinaria transcripcional, determinando si los genes incluidos en esa región cromática se expresan o no, y en qué medida.

¿QUÉ MECANISMOS EPIGENÉTICOS HEMOS DESCUBIERTO IMPLICADOS EN LA FIBROSIS HEPÁTICA?

En nuestro estudio hemos descubierto que el complejo epigenético formado por la histona-metil transferasa, G9a, y la ADN metil-transferasa, DNMT1, juega un papel crucial en la activación de las células estelares y en el desarrollo de la fibrogénesis en el hígado. Ya se sabía que estas células sufren una fuerte reprogramación de su expresión génica cuando el hígado es sometido a un daño. Sin embargo, se conoce poco sobre los “jugadores epigenéticos clave” en este proceso. Hay que tener en cuenta que el hígado fibrótico generalmente está recibiendo señales de daño que influyen en el fenotipo de las células estelares al modificar su expresión genética. Como he explicado antes, las enzimas epigenéticas juagan un papel clave en esta respuesta a estímulos ambientales como las encargadas de modular la expresión de los genes.

Nuestro trabajo aporta información sobre nuevos jugadores clave en la reprogramación de las células estelares hepáticas. Además, nos ha permitido demostrar que estas células sufren una fuerte reprogramación metabólica en respuesta a estímulos fibrogénicos mediante la estimulación de estos modificadores epigenéticos. La reprogramación metabólica de estas células es un concepto muy nuevo del que poco se sabe por el momento. Nosotros hemos podido observar que G9a y DNMT1, ante estímulos profibrogénicos, además de estar implicados en la regulación de la expresión de genes fibróticos y de matriz extracelular, participan en la regulación de la expresión de genes de las vías de glicolisis/gluconeogénesis y ramificaciones. Ambos procesos parecen tener lugar de forma coordinada.

Por otro lado, hemos desarrollado una droga que es capaz de bloquear a la vez (lo llamamos inhibidor dual) aG9a y DNMT1. Y hemos demostrado que el uso de esta droga tiene un potente efecto antifibrótico en todos los modelos experimentales que hemos probado. Es importante destacar que entre los modelos que hemos utilizado, se encuentra tejido hepático humano sometido durante días a estímulos profibrogénicos. Este experimento dio lugar a unos resultados muy esperanzadores ya que en muestras de hígados humanos observamos los mismos efectos antifibróticos que habíamos previamente observado en células y en modelos animales. Un aspecto muy importante de los fármacos es que además de tener el efecto esperado, no tengan toxicidad, ya que, si no, no podríamos utilizarlos.  Este experimento con los hígados humanos nos confirmó que nuestra droga no era tóxica.

En resumen, hemos identificado nuevas enzimas epigenéticas que juegan un papel importante en el desarrollo de la fibrosis hepática y demostrado que su inhibición farmacológica puede frenar la progresión de esta enfermedad. También hemos proporcionado evidencias del papel de la reprogramación metabólica en la fibrogénesis hepática y cómo esta puede ser manipulada a nivel epigenético para revertir el proceso.

¿CÓMO PODRÍAN IMPACTAR LOS HALLAZGOS EN LA PRÁCTICA CLÍNICA?

El desarrollo de terapias antifibróticas efectivas es de extrema necesidad hoy en día para paliar los devastadores efectos de la enfermedad hepática crónica, cuya incidencia está aumentando en nuestra sociedad. En nuestro trabajo hemos descrito un novedoso enfoque terapéutico para tratar la fibrosis hepática usando drogas epigenéticas. Además, es muy probable que estos descubrimientos sobre la fibrosis hepática puedan extrapolarse a otros órganos que también padecen esta patología como son el pulmón o el riñón.

Artículo completo: https://gut.bmj.com/content/early/2020/04/23/gutjnl-2019-320205.long

 

About the Author:

Avatar
Marina Bárcena-Varela, PhD. Oncological Sciences. Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York

Leave A Comment

Este sitio usa Akismet para reducir el spam. Aprende cómo se procesan los datos de tus comentarios.