Nuevos avances para mejorar la inmunoterapia contra el cáncer
¡Hola! Soy Luisa Chocarro, investigadora en la unidad de Oncoinmunología de Navarrabiomed. En esta entrada de Dciencia resumiremos nuestros últimos avances para mejorar la inmunoterapia contra el cáncer, que acabamos de publicar en la revista científica internacional EMBO Molecular Medicine [1]. ¡Vamos a por ello!
LA INVESTIGACIÓN: EL MOTOR CONTRA EL CÁNCER
¿Sabías que el cáncer es ya la primera causa de muerte en España por encima de las enfermedades cardiovasculares? [2] El cáncer es un gravísimo problema socio-sanitario, y la investigación es crucial para mejorar la prevención, supervivencia y calidad de vida de los pacientes con cáncer y sus familias.
Gracias a la investigación, los tratamientos oncológicos han avanzado mucho en los últimos años, especialmente la inmunoterapia. Este tipo de terapias estimula o activa las defensas naturales del paciente, para que su sistema inmune sea capaz de detectar y eliminar a las células cancerosas.
Hay varios tipos de inmunoterapia, la más común hoy en día en la práctica clínica es la de anticuerpos bloqueadores de puntos de control inmunológico, “immune checkpoint inhibitors” o ICIs. Brevemente, el tumor tiene mecanismos para “esconderse” del sistema inmune e inactivar las defensas del paciente mediante interacciones inhibitorias, y este tipo de tratamiento bloquea esas interacciones negativas para que el sistema inmune no se inactive. De esta manera, la inmunoterapia hace que las células del sistema inmune sean capaces de reconocer y destruir al tumor (Imagen 1).
En definitiva, la inmunoterapia ha revolucionado la práctica médica oncológica desde que se aprobó el primer fármaco ICI hace poco más de una década. Estos medicamentos han demostrado ser eficaces para numerosos tipos de tumores, dando lugar a buenos resultados y respuestas clínicas duraderas. Cabe destacar que ya se administran a numerosos pacientes de manera rutinaria, incluso en primera línea en algunos cánceres como el de pulmón. Sin embargo, pese a su alto potencial, aún presentan grandes limitaciones, ya que a muchos pacientes no les funciona el tratamiento. Esto supone un importante problema clínico, por lo que investigar y entender estos mecanismos de resistencia es crítico para poder desarrollar estrategias terapéuticas más eficaces y dirigidas, con el objetivo de que un mayor número de pacientes se pueda beneficiar del tratamiento.
Imagen 1. ¿Cómo funciona la inmunoterapia? a) El tumor inactiva a las células del sistema inmune mediante interacciones inhibitorias (puntos de control inmunológico). PD-1 y PD-L1 son ejemplos de puntos de control inmunológico. b) La inmunoterapia de anticuerpos bloquea esas interacciones inhibitorias y activa al sistema inmune.
NUEVAS DIANAS TERAPÉUTICAS
En la búsqueda de entender los mecanismos que causan la resistencia a la inmunoterapia y de encontrar alternativas terapéuticas, hemos identificado recientemente nuevas dianas que podrían tratarse farmacológicamente junto con la inmunoterapia para aumentar su eficacia. En concreto, hemos estudiado como funcionan dos moléculas, llamadas PD-1 y LAG-3. En una entrada anterior del blog hablábamos de su importancia para el desarrollo de inmunoterapias innovadoras frente al cáncer [3]. En resumen, son dos moléculas que se expresan en los linfocitos de los pacientes (unas células del sistema inmune), e inhiben la capacidad de los linfocitos de eliminar al tumor. Es decir, PD-1 y LAG-3 actúan como un mecanismo de escape tumoral, que el tumor utiliza para esconderse del sistema inmune. Es importante resaltar que, hasta el momento, los mecanismos moleculares por los que PD-1 y LAG-3 cooperan para “ayudar” a las células tumorales eran desconocidos.
En nuestro estudio, hemos identificado uno de los mecanismos más importantes de resistencia a inmunoterapia, y caracterizado por primera vez un mapa molecular disfuncional asociado a los linfocitos que expresan PD-1 y LAG-3. Para ello, hemos utilizado múltiples técnicas ómicas y moleculares en líneas celulares, en muestras de pacientes y en ratones. Dentro de este mapa hemos identificado a unas moléculas llamadas CBL ubiquitin ligasas como dianas terapéuticas reguladas por PD-1 y LAG-3, lo que abre la vía a nuevas alternativas farmacológicas para mejorar los tratamientos de inmunoterapia actuales. Combinando tratamientos farmacológicos que inhiben CBL-B junto con anticuerpos de bloqueo de PD-1 y LAG-3, hemos logrado revertir la resistencia a inmunoterapia mediada por PD-1 y LAG-3, llegando hasta a triplicar la supervivencia en ratones con cáncer de pulmón altamente refractarios a inmunoterapia (Imagen 2).
Imagen 2. Resumen del esquema de trabajo que se ha seguido en el estudio. Brevemente, hemos estudiado como funcionan PD-1 y LAG-3 a nivel molecular, e identificado una diana terapéutica que se puede inhibir farmacológicamente junto con anticuerpos anti-PD-1/anti-LAG-3 para revertir la resistencia a la inmunoterapia.
Actualmente, dos ensayos clínicos están estudiando inhibidores de CBL-B en fase I (NCT05107674 y NCT05662397). Esto es muy importante, ya que nuestros resultados sugieren que en el futuro estos inhibidores podrían combinarse con inmunoterapias anti-PD-1/anti-LAG-3 como una estrategia terapéutica eficaz para revertir la resistencia mediada por PD-1 y LAG-3, de la que se podrían beneficiar los pacientes inicialmente no respondedores a inmunoterapias convencionales. Es decir, esta investigación podría tener un alto impacto básico y traslacional, ya que nos ayuda a entender los complejos mecanismos que subyacen a la resistencia a inmunoterapia y permite el desarrollo de terapias innovadoras para que un mayor número de pacientes se pueda beneficiar de la inmunoterapia.
ESFUERZO INVESTIGADOR MULTIDISCIPLINAR
La investigación ha sido dirigida desde la Unidad de Oncoinmunología de Navarrabiomed, y se ha realizado en estrecha colaboración con la Plataforma de Proteómica del mismo centro, con el servicio de Oncología Médica del Hospital Universitario de Navarra, ambas entidades parte de IdiSNA (Imagen 3), y con la empresa Crescendo Biologics.
En definitiva, la investigación de hoy se traduce en los tratamientos del mañana, siempre con el paciente en el centro. Por eso, agradecemos enormemente a los pacientes y sus familias que han participado en este estudio, y a los órganos financiadores que han apoyado nuestra investigación: la Asociación Española Contra el Cáncer, el Gobierno de Navarra, el Instituto de Salud Carlos III (ISCIII) y el programa HORIZON de la Unión Europea.
Todavía queda mucho por investigar, por lo que seguimos trabajando para comprender mejor los complejos mecanismos moleculares que causan la resistencia a la inmunoterapia, y así poder desarrollar estrategias terapéuticas innovadoras más eficaces, con el objetivo de alcanzar una medicina más personalizada y de precisión.
¡Gracias por leernos! ¡Esperamos poder contaros más avances pronto!
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