Como todos los años por esta época vamos a intentar explicaros en qué consisten los trabajos que le han valido los diferentes premios Nobel a los galardonados. Vamos a empezar por el Premio Nobel de Medicina.

La Asamblea del Nobel ha decidido este año premiar a tres científicos por descubrimientos en la tolerancia inmune periférica. Los premiados son Mary E. Brunkow, del Institute for Systems Biology de Seattle, USA, Fred Ramsdell, de Sonoma Biotherapeutics, en San Francisco, USA y Shimon Sakaguchi , de la Osaka University, Japón.

Seguramente por “tolerancia inmune periférica” no os sale nada… Vamos a explicarlo.

¿Qué han descubierto exactamente?

Como ya sabéis, el sistema inmunológico protege al cuerpo contra agresiones de agentes ajenos, como virus o bacterias. Este sistema de defensa tolera lo que ve como propio y ataca lo extraño que percibe como potencialmente peligroso. En algunas ocasiones el sistema inmune se “equivoca” y reacciona contra lo propio, dando lugar a las enfermedades autoinmunes.

¿Cómo distingue el sistema inmune entre aquello a lo que debe atacar y lo que debe proteger, entre lo propio y lo extraño? Pues explicar uno de los mecanismos de este proceso es lo que les ha valido el premio Nobel a estos tres científicos.

Los tres galardonados identificaron y caracterizaron a lo que podemos llamar como guardias de seguridad del sistema inmune. Se trata de las células T reguladoras (Treg). Estas células especializadas tienen una función crucial: suprimir y controlar la respuesta inmune para evitar que ataque a los tejidos sanos del propio organismo.

El conocimiento de estas células es esencial, porque explica, por ejemplo, por qué no todos desarrollamos enfermedades autoinmunes.

Primeras investigaciones

Pese a que en los años 90 la mayoría de los investigadores creían que la tolerancia inmunológica solo ocurría en el timo (tolerancia central) La tolerancia central es un proceso por el que los linfocitos T desarrollan autotolerancia durante estadios tempranos en el proceso de maduración en el timo. Durante ese proceso se eliminan los linfocitos T que presentan autorreactividad. Vamos, que en el timo se entrena a los linfocitos T y se les enseña lo que no deben atacar. Y si lo atacan, son eliminados.

Mecanismo de tolerancia central. © The Nobel Committee for Physiology or Medicine. https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2025/press-release/

Shimon Sakaguchi investigaba en los años 80 sobre los mecanismos del sistema inmune para no dañar al propio organismo. En uno de sus experimentos vio que, al eliminar el timo de ratones recién nacidos, estos animales desarrollaban enfermedades autoinmunes. También fue capaz de demostrar que, si a esos ratones sin timo les inyectaba linfocitos T maduros de otros ratones sanos, los ratones sin timo no desarrollaban enfermedades. Esto llevó a Sakaguchi a pensar que había alguna célula que participaba en el proceso de la tolerancia, más allá del papel del timo.

© The Nobel Committee for Physiology or Medicine. https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2025/press-release/

Encontrar estas células costó un poco de trabajo. No fue hasta 1995 cuando Sakaguchi demostró que existía un segundo nivel de control que actuaba en los tejidos periféricos. Descubrió experimentalmente que cuando eliminaba en ratones unas células T específicas (CD4 y CD25 positivas), los animales desarrollaban enfermedades autoinmunes graves. Esto demostró que existía una población de células especializadas en mantener el equilibrio inmunológico… aunque todavía había una parte de la comunidad científica que permanecía escéptica. Querían más pruebas.

Descubrimiento de las células Treg. © The Nobel Committee for Physiology or Medicine. https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2025/press-release/

Descubrimientos posteriores

Mary Brunkow y Fred Ramsdell complementaron el trabajo de Sakaguchi a principios de los años 2000 y aportaron esas pruebas que necesitaban los más escépticos. Trabajando juntos en Celltech Chiroscience, identificaron que una cepa particular de ratones era especialmente susceptible a enfermedades autoinmunes.

Un pequeño apunte curioso antes de seguir. Estos ratones enfermos nacieron por primera vez en los años 40, en un laboratorio que estudiaba las consecuencias de la radiactividad como parte del Proyecto Manhattan (el desarrollo de la bomba atómica).

Estos ratones (cepa scurfy) solo presentaban estos problemas en los machos, por lo que se asociaba con el cromosoma X. Además, se sabía que lo que sucedía era que los órganos de estos ratones eran atacados por células T que destruían los tejidos. No se conocía el gen concreto detrás de este fallo, así que, tras un arduo trabajo, lograron establecer que la causa de estas enfermedades era una mutación en un gen que llamaron Foxp3.​ Era un gen nuevo, desconocido hasta entonces.

Hallazgo del gen FOXP3 © The Nobel Committee for Physiology or Medicine. https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2025/press-release/

Posteriormente demostraron que las mutaciones en el equivalente humano de este gen causan el síndrome IPEX, una enfermedad autoinmune severa. En 2003, Sakaguchi conectó estos hallazgos con su trabajo previo, confirmando que el gen FOXP3 regula el desarrollo de las células T reguladoras.​

A partir de aquí, tanto ellos como Sakaguchi y otros investigadores buscaron el vínculo entre este gen y los linfocitos Treg. En 2003 Sakaguchi logró demostrar que FOXP3 controla el desarrollo de estas células.

¿Cómo funcionan estas células «guardianas»?

En la actualidad ya sabemos muchas más cosas de estas células guardianas o linfocitos Treg. Ya comprendemos cómo actúan para asegurar un equilibrio fino del sistema inmune. Y sabemos que lo hacen de diversas maneras:

• Producción de moléculas inhibitorias: Liberan citoquinas como IL-10, IL-35 y TGF-β que disminuyen la inflamación y modulan la respuesta inmunitaria.​

• Control directo de otras células inmunes: Pueden inhibir la actividad de linfocitos T efectores, células dendríticas, células NK, macrófagos y otros componentes del sistema inmune.​

• Citólisis controlada: En determinadas circunstancias pueden provocar la muerte de células T efectoras mediante proteínas especializadas como granzimas y perforinas.​ 

• Regulación genética: El factor de transcripción FOXP3 controla el desarrollo y función de estas células, activando genes que aumentan su capacidad reguladora mientras reprime la producción de citoquinas inflamatorias.​

Y estos descubrimientos ¿para qué valen?

La pregunta de para qué valen es algo que nos preguntan mucho a los científicos. No siempre es fácil de responder porque la ciencia se hace por afán de conocimiento, no necesariamente “para algo” concreto. Pero en este caso, la respuesta seguro que satisface a los que suelen hacer estas preguntas.

Los trabajos premiados han abierto numerosas vías terapéuticas que actualmente se encuentran en desarrollo y ensayos clínicos. Según el comité Nobel, actualmente hay más de 200 ensayos clínicos en proceso que se basan en estos descubrimientos. Es decir, a partir de ellos se está llegando ya a tratamientos concretos para enfermos. Básicamente podemos decir que estos descubrimientos han servido en cuatro áreas específicas:

Tratamiento de enfermedades autoinmunes

Se están desarrollando terapias que utilizan células T reguladoras expandidas en laboratorio para tratar diabetes tipo 1, artritis reumatoide, esclerosis múltiple y enfermedad inflamatoria intestinal. De hecho, hay varios ensayos clínicos actualmente en marcha, como podéis ver aquí para la diabetes y aquí para esclerosis múltiple.

Mejora de trasplantes de órganos

El uso de tratamientos con células T reguladoras pueden ayudar a prevenir el rechazo de órganos trasplantados, potencialmente reduciendo o eliminando la necesidad de medicamentos inmunosupresores tóxicos. También pueden prevenir la enfermedad injerto contra huésped en trasplantes de médula ósea.​

El Hospital Gregorio Marañón de Madrid, por ejemplo, ha desarrollado un tratamiento pionero con células Treg del timo. Con este tratamiento se pretende evitar el rechazo del órgano y llegar a la eliminación del uso de fármacos inmunodepresores.​ Imaginad del cambio en la calidad de vida de los pacientes trasplantados, que, en muchos casos, tienen que tomar fármacos inmunosupresores de por vida.

Nuevas estrategias contra el cáncer

Las células T reguladoras pueden suprimir la respuesta inmune antitumoral, por lo que pueden ser de utilidad en la terapia frente a algunos cánceres. Los investigadores están desarrollando estrategias para inhibir selectivamente estas células en el contexto oncológico, mejorando la eficacia de la inmunoterapia. El propio Sakaguchi ha publicado trabajos sobre el papel de las células Treg en la inmunoterapia frente al cáncer. Existen investigaciones en marcha sobre su posible utilidad en numerosos tipos tumorales, como ovarios, colorectal, cáncer de pulmón, pancreático…​

Terapias CAR-T mejoradas

Se están explorando enfoques innovadores que combinan la inmunoterapia CAR-T con células T reguladoras modificadas, lo que podría ofrecer ventajas en términos de seguridad y eficacia.​

Conclusión

En definitiva, el comité de los Premios Nobel ha premiado el descubrimiento de uno de los mecanismos por los que el sistema inmune es capaz de hacer algo aparentemente tan sencillo, pero tan fascinante como reconocer lo que es propio de lo que es extraño y que debe ser atacado para proteger al organismo. Sin estas células reguladoras, nuestro sistema inmunológico atacaría constantemente nuestros propios tejidos, causando enfermedades como diabetes tipo 1, artritis reumatoide, esclerosis múltiple o lupus.