¿Qué son?

Las estatinas son medicamentos que ayudan a disminuir el nivel de colesterol en sangre. Se trata de una de las familias de medicamentos más vendidos en todo el mundo. Por ejemplo, en España en 2021 se vendieron 62 millones y medio de envases de estatinas. El primer fármaco de esta familia fue la lovastatina, aprobada por la Agencia Estadounidense del Medicamento, FDA, en 1987.

Descubrimiento y comercialización

Como hemos visto en un post anterior, diversos estudios relacionaron, hace ya varias décadas, los niveles de colesterol con el riesgo de sufrir una enfermedad cardiovascular. Recordemos que el estudio pionero fue el llamado estudio Framingham. Se trata de un estudio prospectivo de salud pública iniciado en la década de los 50 y que continua en la actualidad. Su objetivo era analizar los factores de riesgo cardiovascular. Uno de los hallazgos principales fue el establecimiento de la relación causal entre niveles elevados de colesterol en sangre y la enfermedad cardiovascular.

Una vez establecida esta correlación era bastante obvio que el siguiente paso era buscar alguna manera de disminuir el colesterol plasmático. Los pocos fármacos que existían hasta la década de los 70 tenían muy poca eficacia, prácticamente no mejoraban para nada los efectos logrados por medio de la dieta y el ejercicio.

Pero la búsqueda de un fármaco eficaz en los laboratorios de investigación académicos y de las empresas farmacéuticas era un auténtico torbellino. Muchos grupos estaban en ello. Así, desde los inicios de los años 60, ya había distintos grupos de investigación trabajando sobre una enzima que es clave en la síntesis endógena del colesterol, la hidroxi-metil-glutaril CoA-reductasa (HMG CoA reductasa).

Pese a que como decimos había numerosos grupos de investigación dedicados a la búsqueda de esa molécula que lograra disminuir los niveles de colesterol plasmáticos, vamos a hablaros aquí solo de algunos de ellos.

Por un lado, tenemos al Doctor Akira Endo, de la empresa farmacéutica Daiichi Sankyo. Endo, junto con sus colaboradores Masao Kurada y Kasuhiko Tanzawa, decidieron, en 1971, seguir un abordaje de investigación similar al que llevó a Alexander Fleming al descubrimiento de la penicilina. Endo y su grupo aislaron y analizaron más de 3.800 cepas de hongos. Realizaron extractos de ellos, en búsqueda de una molécula que inhibiera la HMG CoA reductasa. Y la encontraron, en 1976, en un extracto del hongo Penicillium citrinum. Como esta enzima cataliza una reacción cuyo producto es el mevalonato, llamaron a la nueva molécula mevastatina. Además, en otro hongo, Monascus ruber, encontraron otra molécula, en 1979, que denominaron monacolina K, a partir de la cual también podían sintetizar la mevastatina. Posteriormente se supo que esta monacolina K era lo que luego se llamó lovastatina. Por todo ello se considera a Endo el padre de las estatinas. Es remarcable que el doctor Endo nunca ha recibido beneficios financieros por la comercialización de las estatinas.

El doctor Akira Endo

Molécula de mevastatina

La mevastatina fue sintetizada de manera paralela por un grupo británico de Beecham Research Laboratories, a partir en este caso de Penicillium brevicompactum.

Sin embargo, seguro que ninguno de vosotros ha tomado nunca mevastatina. ¿Por qué? Porque nunca llegó a comercializarse. El grupo japonés interrumpió sus ensayos con la mevastatina y no dieron explicaciones de la razón. Se cree que se observó un aumento en el riesgo de padecer tumores en animales de experimentación.

El segundo nombre esencial en el descubrimiento de las estatinas es el de Alfred W. Alberts, del laboratorio estadounidense Merck. En 1978, Alfred Alberts junto con otros investigadores aislaron una molécula que inhibía la HMG CoA reductasa a partir de un extracto de otro hongo, Aspergillus terreus. Inicialmente lo denominaron mevanolina y posteriormente fue rebautizado como lovastatina. La única diferencia química entre mevastatina y lovastatina es la presencia de un grupo metilo en posición dos (ver imagen debajo). El laboratorio Merck se planteó no continuar con el proyecto de investigación de esta molécula a la luz de los rumores de que la molécula de Daiichi Sankyo provocaba tumores en perros. Eran moléculas muy parecidas y previsiblemente tendrían efectos similares. Tras muchos análisis y discusiones se decidió continuar con la investigación de su molécula, que, por si acaso, ya se había registrado.

Proceso de descubrimiento de las estatinas. Imagen de Obituario de Alfred William Alberts. Primer medicamento para reducir el colesterol. Dr. López Tricas, http://www.info-farmacia.com/obituarios/obituario-de-alfred-william-alberts-primer-medicamento-para-reducir-el-colesterol

Tras pasar todos los ensayos clínicos, en los que demostró de manera clara que disminuía los niveles de colesterol y era segura para los pacientes, obtuvo la aprobación de la FDA. La lovastatina fue aprobada para su comercialización en 1987, convirtiéndose en la primera estatina comercializada. Curiosamente, uno de los primeros pacientes que utilizaron este fármaco fue el propio Alfred W. Alberts, su descubridor.

Tipos de estatinas

Actualmente, en España se comercializan siete estatinas: lovastatina, pravastatina, simvastatina, fluvastatina, atorvastatina, rosuvastatina y pitavastatina.

Las estatinas se clasifican según su capacidad para reducir el colesterol LDL plasmático.

• Alta potencia. Se consideran de alta potencia las que logran una disminución de aproximadamente el 50%.
• Potencia moderada. Logran una disminución de entre el 30 y el 50% de los niveles de colesterol LDL.
• Baja potencia. La reducción conseguida es menor del 30%.

Tabla tomada de https://secardiologia.es/images/publicaciones/libros/monografia-sec-vol-2-n-1-2014-estatinas-dislipemia-y-gpc-2014.pdf (ver referencia en fuentes)

También las podemos clasificar según su origen en:

• Naturales y derivadas: lovastatina, simvastatina y pravastatina (estas dos son semisintéticas).
• Sintéticas: fluvastatina, atorvastatina, rosuvastatina y pitavastatina.

En esa época las estatinas ocupan uno de los primeros lugares en el consumo de la farmacoterapia, pero al utilizarse a un grado masivo en la población general aparecieron algunos efectos indeseables, principalmente oculares, musculares y gastrointestinales. Esto llevó a la aparición de nuevas modalidades como fueron la atorvastatina y la simvastatina

¿Cómo reducen el colesterol?

Como es hemos contado más arriba, las estatinas actúan inhibiendo una enzima que es clave en la biosíntesis colesterol, la HMG CoA reductasa. Esta cataliza la conversión de HMG-CoA a mevalonato, precursor del colesterol.

Imagen tomada de De Loecker, Isabelle & Preiser, Jean-Charles. (2012). Statins in the critically ill. Annals of intensive care. 2. 19. 10.1186/2110-5820-2-19.

Cuando se disminuye la síntesis de colesterol intracelular, los hepatocitos aumentan la cantidad de receptores de las LDL en su membrana. Recordemos que las LDL son unas proteínas que ayudan a transportar el colesterol en la sangre. De hecho, el colesterol unido a las LDL es lo que comúnmente se llama “colesterol malo”. Al aumentar los receptores de LDL lo que sucede es que los hepatocitos “cogen” más colesterol unido a LDL del plasma, con lo que disminuye su presencia en sangre.

Pero se ha visto en numerosos estudios que las estatinas no solo actúan sobre el colesterol unido a las LDL. También son capaces de actuar sobre las VLDL (lipoproteínas de muy baja densidad), lo que hace que también disminuyan los niveles de triglicéridos en plasma. Además, parece que provocan un discreto aumento del colesterol unido a HDL (llamado “colesterol bueno”), aunque no está claro cómo lo hacen.

En muchos sitios podéis leer sobre los efectos pleiotrópicos de las estatinas. Esto se refiere a que se ha visto que esta familia de fármacos tiene efectos beneficiosos que son independientes de la reducción de colesterol que provocan. Así, se ha demostrado que son capaces de mejorar la función endotelial, inhibir la inflamación vascular, inhibir la trombosis, disminuir el estrés oxidativo, entre otras acciones. Estos efectos se explican también por la inhibición de la HMG-CoA reductasa. Al inhibirla interfieren en la formación de isoprenoides a partir del mevalonato (ver esquema de la síntesis de colesterol).

Se han estudiado la utilidad de estatinas en otras enfermedades precisamente por la inhibición de esta isoprenilación de proteínas. Sin embargo, no se han encontrado evidencias concluyentes en ninguna de ellas (cáncer, alzheimer…) como para que se consideren una terapia válida para estas otras enfermedades.

Efectos secundarios

Las estatinas tienen una cierta mala fama en lo que se refiere a sus efectos secundarios. Pero lo primero que hay que tener en cuenta es que se trata de uno de los fármacos más usados, por lo que es lógico que haya más cantidad de efectos adversos observados totales.

Aparte, como todos los medicamentos, las estatinas tienen numerosos efecto secundarios que quedan recogidos en sus respectivos prospectos. Lo primero que hay que recordar es que no todo lo que pone en el prospecto nos va a pasar. De hecho, lo más frecuente es no sufrir ningún efecto secundario. Hay que tener en cuenta también los efectos “nocebo” y “drucebo”. “Nocebo” se refiere a aquellos efectos secundarios que un paciente experimenta también cuando se le administra un medicamento sin principio activo. Es decir, hay personas que refieren, por ejemplo, dolor de cabeza, tras la toma de un supuesto medicamento que en realidad es un comprimido “vacío”. “Drucebo” se refiere a aquellos efectos adversos que sufre el paciente solo debido a la expectativa de que lo que está tomando produce ese efecto.

El efecto secundario más frecuente, sobre todo a dosis altas, es la aparición de dolores musculares y calambres sobre todo en las piernas. Este efecto secundario es más frecuente en las estatinas liposolubles (atorvastatina, fluvastatina y simvastatina).

Se estima que el riesgo real de sufrir dolor muscular como efecto secundario de la administración de estatinas es de alrededor del 5 %. Sin embargo, casi un 30 % de las pacientes abandonaron el tratamiento debido a dolores musculares incluso cuando estaban tomando un placebo. En muy raras ocasiones, las estatinas pueden causar rabdomiólisis, que es un problema muscular muy grave que puede conducir a fallo hepático y muerte.

Se ha asociado la presencia de estos problemas musculares con una disminución en la presencia de Coenzima Q₁₀ tras el tratamiento con estatinas. Esta disminución se debe a que la HMG CoA reductasa es necesaria tanto para la síntesis de colesterol como para la de Coenzima Q₁₀. La Coenzima Q₁₀ es un transportador esencial en la cadena respiratoria de la mitocondria, aparte de otras funciones, relacionadas algunas de ellas con su papel antioxidante. Por todo esto, se ha propuesto que las personas con dolores musculares relacionados con el tratamiento con estatinas tomen suplementos de Coenzima Q₁₀. Sin embargo, en una revisión de 2022 no se han encontrado evidencias lo suficientemente fuertes que justifiquen la administración conjunta de esta coenzima con estatinas.

Otro posible efecto secundario es una afectación hepática. Es un evento poco frecuente, que solo se da en el 0.5-2% de todos los pacientes. Se detecta gracias a un análisis rutinario de las enzimas hepáticas en sangre y generalmente se revierte fácilmente. Sin embargo, en ocasiones es necesario suspender el tratamiento con estatinas.

El último efecto secundario que queremos reseñar es el posible aumento de la resistencia a la insulina, lo que conlleva un aumento en la posibilidad de padecer diabetes. Aunque es algo muy poco frecuente, dad su importancia ha de ser tenido en cuenta.

Eficacia y otros tratamientos

Existen varias intervenciones terapéuticas o de estilo de vida que pueden ayudar a controlar los niveles de colesterol en el plasma. Sin embargo, el consenso afirma que esas medidas no logran los beneficios para la salud que sí han demostrado las estatinas, incluyendo la reducción de problemas cardiovasculares a largo plazo.

Por otra parte, no podemos dejar de comentar que sí que hay estudios que ponen en duda la eficacia de las estatinas. Existe desde hace unos años un tendencia a reevaluar la eficacia de fármacos de uso masivo y algunos estudios encuentran que la eficacia de las estatinas o sus beneficios a largo plazo no son tan grandes como los estimados hasta ahora.

En cualquier caso, hay que recordar que lo primero de todo es llevar un estilo de vida sano, basado en una correcta alimentación y en la práctica regular de deporte. Si con eso no es suficiente, deberemos acudir a nuestro médico que será el encargo de establecer si es necesario un tratamiento farmacológico o no.

Fuentes

• El hallazgo de las estatinas y el Premio Lasker. Arturo Zárate, Lourdes Basurto, Renata Saucedo. Rev Med Inst Mex Seguro Soc 2009; 47 (2): 119-120 https://www.medigraphic.com/pdfs/imss/im-2009/im092b.pdf
• Obituario de Alfred William Alberts. Primer medicamento para reducir el colesterol. Dr. López Tricas, http://www.info-farmacia.com/obituarios/obituario-de-alfred-william-alberts-primer-medicamento-para-reducir-el-colesterol
• Tratamiento con estatinas en pacientes de alto riesgo cardiovascular en las guías europeas frente a las guías norteamericanas como base del tratamiento de la dislipemia. Coordinador: Vicente Bertomeu Martínez. Monografías de la Sociedad Española de Cardiología, Volumen 2, Número 1, Abril 2014 Guía europea frente a guía norteamericana. ¿Realmente están justificadas las cifras objetivo? Alberto Cordero y Vicente Bertomeu-Martínez https://secardiologia.es/images/publicaciones/libros/monografia-sec-vol-2-n-1-2014-estatinas-dislipemia-y-gpc-2014.pdf
• Wei H, Xin X, Zhang J, Xie Q, Naveed M, Kaiyan C, Xiao P. Effects of coenzyme Q10 supplementation on statin-induced myopathy: a meta-analysis of randomized controlled trials. Ir J Med Sci. 2022 Apr;191(2):719-725. doi: 10.1007/s11845-021-02651-x. Epub 2021 May 17. PMID: 33999383. https://link.springer.com/article/10.1007/s11845-021-02651-x