Recientemente se ha publicado en la revista Nature un artículo muy interesante que relaciona la pérdida de eficacia de algunos medicamentos con nuestra microbiota intestinal. Vamos a ver en que consiste esta relación.

Microbiota

La microbiota es el conjunto de los microorganismos (todas las bacterias, arqueas, eucariotas y virus) presentes en un entorno definido. Lo del entorno es muy importante, puesto que la microbiota varía según el entorno. En el cuerpo humano hay al menos tantas células no humanas, esencialmente bacterias, como humanas y la mayor población de microorganismos en nuestro organismo se encuentra en el intestino. Es la microbiota intestinal.

La microbiota intestinal es única en cada individuo. Es cierto que existe un porcentaje que es común a la mayoría de los adultos sanos, entorno a un tercio de los microorganismos de nuestro intestino son comunes en casi todos nosotros, pero el resto varía en función de la alimentación, nuestro entorno, los medicamentos que tomemos, la edad, nuestra genética, etc.

Cada vez hay más estudios sobre la influencia de la microbiota, en nuestra vida, en nuestra salud. De hecho, la microbiota intestinal es tan importante que ya muchos científicos la consideran un “nuevo órgano”.

Microbiota y medicamentos

Desde hace ya bastante tiempo se conoce que algunos medicamentos afectan a la microbiota. Así, por ejemplo, casi todos sabéis que cuando se toman algunos antibióticos es frecuente tener como efecto secundario diarrea. Y esto sucede porque esos antibióticos actúan frente a algunas de las bacterias que componen nuestra microbiota intestinal. Sin embargo, es menos conocido el fenómeno contrario, cómo afecta la microbiota intestinal a los medicamentos.

Desde hace unos pocos años cuando se ha empezado a estudiar sistemáticamente las interacciones entre los fármacos y las bacterias. El principal mecanismo de esta interacción se considera todavía que es la modificación química de los fármacos, denominada biotransformación. Así, se sabe, por ejemplo, que la lovastatina (fármaco para disminuir los niveles de colesterol) es modificada a su forma activa por las bacterias del intestino. Esto sería un ejemplo de una modificación “beneficiosa”. Sin embargo, la transformación química de algunos fármacos por parte de las bacterias puede ser perjudicial. Es el caso, por ejemplo, de la digoxina (antiarrítimico) que es inactivado por las bacterias o del irinotecan (anticanceroso), cuya modificación puede provocar efectos tóxicos.

Las novedades

En el artículo publicado el ocho de septiembre demuestra por primera vez que algunas especies de bacterias intestinales son capaces no ya de transformar químicamente algunos fármacos, sino de acumularlos en su interior.

En el artículo, los investigadores han estudiado las interacciones entre 25 cepas de 21 bacterias intestinales comunes y 15 fármacos que se administran por vía oral. Entre los fármacos estudiados destacan la duloxetina (Cymbalta®, antidepresivo), el montelukast (Singulair®, antialérgico, antiasmático), la digoxina (antiarrítmico), la ranitidina (Alquen®, antiulceroso), el metronidazol (Flagyl®, antibiótico), o la rosiglitazona (antidiabético retirado en España). Realizaron por tanto un análisis de las 375 interacciones entre esas cepas y esos fármacos. El estudio reveló setenta interacciones bacteria-fármacos, de las cuales veintinueve no habían sido descritas hasta este momento (dieciocho especies y siete medicamentos). En diecisiete de estas veintinueve, descubrieron que el medicamento se acumulaba dentro de las bacterias, pero sin modificarse. Esto es llamativo, porque hasta ahora se pensaba que el principal mecanismo por el que se producía depleción (disminución, desaparición) de los fármacos era por biotransformación, no por bioacumulación. Entre las drogas que se acumulan están la duloxetina, la rosiglitazona. Es además importante resaltar que esta bioacumulación consiste en que la bacteria acumula en su interior el fármaco, pero sin modificarlo químicamente. Además, en la mayoría de los casos, el crecimiento bacteriano no se ve afectado.

Gráfico de las interacciones entre las cepas y los fármacos. Tomado del artículo original de Nature.

Kiran Patil, de la Unidad de Toxicología del MRC de la Universidad de Cambridge y codirector del estudio, afirma que estas interacciones son distintas de una persona a otra, puesto que dependen de la composición de la microbiota intestinal de cada uno.  Así, en el trabajo se ha visto diferencias en la interacción con el mismo fármaco entre distintas cepas de la misma especie bacteriana. Por ejemplo, el motelukast y el roflumilast (Daxas®, para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica) se bioacumularon por parte algunas especies de bacterias y, sin embargo, fueron modificados por otras.

El trabajo demuestra además que en los casos en los que se produce bioacumulación, se da una alteración del metabolismo de las bacterias. Como modelo han empleado la duloxetina, en la que han visto que se une a varias enzimas metabólicas bacterianas y altera la secreción de metabolitos de las bacterias. Probaron también el efecto de la duloxetina en una población microbiana definida, con bacterias acumuladoras y otras no acumuladoras y observaron que el fármaco alteraba significativamente la comunidad, por medio de un proceso de alimentación cruzada o sintrofia. La alimentación cruzada es un fenómeno en el que una especie vive de los metabolitos de otra especie.

Validaron además sus resultados en animales de experimentación y vieron que las bacterias bioacumuladoras atenúan la respuesta conductual del gusano C. elegans a la duloxetina.

Todos estos datos demuestran que la bioacumulación por parte de las bacterias del tracto gastrointestinal puede ser un mecanismo habitual por el cual se altera la biosdisponibilidad de los fármacos, así como el metabolismo de las propias bacterias. Esto tiene implicaciones farmacocinéticas, en los efectos secundarios y en la respuesta al fármaco, pero también en la composición de la propia microbiota.

Conclusión

El estudio demuestra dos maneras en que las bacterias intestinales modulan los efectos terapéuticos de los fármacos por medio de la bioacumulación. Un primer efecto deriva de la disminución de la disponibilidad del fármaco. Lógicamente si lo acumula la bacteria en su interior es como si lo secuestrara, no está disponible para actuar en nuestro organismo. Y un segundo efecto debido a los cambios en la secreción de metabolitos de las bacterias. Estos cambios pueden provocar a su vez cambios en la composición de la microbiota intestinal, lo cual se asocia con efectos secundarios, como sucede por ejemplo con la ganancia de peso asociada a la administración de duloxetina.

En definitiva, deberíamos conocer más y mejor las interrelaciones entre nuestra microbiota y los medicamentos, porque puede ser muy importante para la eficacia de los tratamientos, así como para evitar determinados efectos secundarios. En un escenario óptimo deberíamos conocer cómo las bacterias intestinales de un individuo se relacionan con las reacciones individuales a fármacos. Esto nos permitiría establecer mejor la dosis, evitar o prever efectos secundarios, ver si el fármaco va a perder o no eficacia… En definitiva, personalizar el tratamiento y mejorarlo.

Artículo original

Klünemann, M., Andrejev, S., Blasche, S. et al. Bioaccumulation of therapeutic drugs by human gut bacteria. Nature 597, 533–538 (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-03891-8