La herramienta en la que se ha puesto el foco y la gran esperanza en la lucha contra la pandemia del SARS-CoV2 son las diferentes vacunas que se han desarrollado en un tiempo récord. Pero no hay que perder de vista que, además de la prevención, es necesario contar con tratamientos para la enfermedad.

Es en este marco en el que hoy os traemos un artículo de investigación publicado el pasado 25 de enero en la revista Science y del que se han hecho eco numerosos medios de comunicación. Ya sabéis que en Dciencia nos gusta que sean los propios investigadores los que os cuenten lo que investigan y descubren. Este post lo ha redactado el equipo de Dciencia, pero ha sido editado y corregido por el Dr. Romel Rosales, coautor del artículo.

El trabajo ha sido llevado a cabo por científicos del Icahn School of Medicine del Mount Sinai, en Nueva York, de diversas instituciones de San Francisco, del Instituto Pasteur de Francia, de la Universidad de Maryland y de la empresa PharmaMar, todos coordinados por el Dr. Adolfo García-Sastre, virólogo y codirector del Instituto de Salud Global en el Mount Sinai.

Este equipo de investigación ha descubierto que la molécula plitidepsina (aplidina) presenta una potente eficacia preclínica frente a SARS-CoV2 y que lo hace por medio de la inhibición de la proteína eEF1A en la célula hospedadora.

Vayamos poco a poco.

¿Cómo empezó todo? Antecedentes

Este descubrimiento se basa en dos trabajos que publicaron ellos mismos en abril y diciembre del año pasado en las revistas Nature y Science, en los que estudiaron el interactoma (cómo interaccionan las proteínas del virus con las del hospedador, esto es, el individuo infectado) del SARS-CoV2 y de todos los coronavirus. Estos artículos mostraron que había 332 proteínas de la célula hospedadora que parecían desempeñar un papel importante en el ciclo viral vital de SARS-CoV2. En esos trabajos se probaron 47 fármacos ya existentes que se sabían que modulaban la actividad de alguna de estas proteínas y se observó que varias de ella tenían una buena actividad antiviral en cultivos de SARS-CoV2. Los fármacos que presentaban una mayor actividad antiviral eran aquellos que tenían como diana terapéutica la maquinaria de traducción celular.

Cuando el coronavirus SARS-CoV2 está dentro de nuestras células, se apodera de la maquinaria eucariótica de traducción para producir sus propias proteínas virales. Recordemos que la traducción es el proceso por el cual la célula fabrica las proteínas a partir de la información que lleva el ARN mensajero. Por lo tanto, los inhibidores de la traducción, son candidatos a tener potentes efectos antivirales.

Entre los inhibidores de la traducción se encuentra la molécula plitidepsina. En concreto, plitidepsina es un inhibidor de la proteína eEF1A (Factor de Elongación 1 alfa 1). La función de esta proteína durante la traducción es ayudar a que los aminoácidos lleguen al ribosoma de la mano del ARN de transferencia para incorporarse a la proteína que se está fabricando (una proteína es una cadena de aminoácidos). Lógicamente, si bloqueamos este proceso, la proteína no se fabrica. Si no se fabrican las proteínas, no se forman nuevos virus.  Plitidepsina además es una molécula que ya está aprobada con limitaciones para el tratamiento del mieloma múltiple y que además ha superado un ensayo clínico en fase I/II dirigido por la empresa Pharmamar para el tratamiento de la Covid-19. Actualmente está en proceso de ensayo en fase II/III.

¿Qué han encontrado y cómo lo han hecho?

En base a todos estos antecedentes, los investigadores decidieron estudiar la actividad anti-Sars-CoV2 de la plitidepsina, y compararla con la del remdesivir, otro antiviral ya aprobado para su uso contra el COVID-19 en la práctica clínica.

Empezaron por estudiar la actividad antiviral de plitidepsina sobre un cultivo de células de riñón de mono (“Vero E6 cells”). Tras observar que la actividad era considerablemente más potente que otros fármacos que también actuaban inhibiendo proteínas de la maquinaria de traducción eucariótica, la probaron en un cultivo de células humanas (“HEK293T cells”). Los resultados indicaron que la potencia antiviral era aún mayor, llegando a ser 27,5 veces mayor que la de remdesivir. El siguiente paso fue probar la actividad antiviral en células humanas de pulmón (neumocitos humanos; “Pneunocytes-like cells”). Como veis, se trata de ir acercándonos cada vez más a la situación real de un paciente. Los resultados fueron muy buenos y sugerían que plitidepsina tiene una potente actividad frente a SARS-Cov-2 en neumocitos humanos.

En estas curvas se observa la actividad antiviral de plitidepsina y de remdesivir en las tres líneas celulares explicadas en el texto.

Paralelamente, los autores fueron evaluando la citotoxicidad de plitidepsina. Esto es, de nada nos valdría tener un potente antiviral si además de matar al virus, mata a nuestras células. Los datos experimentales parecen sugerir que plitidepsina tiene un efecto citostático, no citotóxico, sobre las células humanas. Es decir, no mata a las células humanas, si no que detiene temporalmente su crecimiento.

Como hemos comentado anteriormente, plitidepsina es un fármaco ya aprobado para el tratamiento del mieloma múltiple, por lo que su perfil de seguridad y su farmacocinética ya están establecidos. La dosis empleada en los ensayos frente a SARS-CoV2 es menor que la utilizada en los ensayos clínicos frente a tumores sólidos, por lo que su seguridad está bastante asegurada. Teniendo en cuenta esto, los investigadores determinaron que se podría alcanzar una concentración mayor en los pulmones de ratones por medio de una sola dosis. Pasaron por tanto de los ensayos en cultivos celulares a modelos animales, roedores. Emplearon dos modelos de infección por SARS-CoV2 en ratones y probaron dos pautas diferentes de tratamiento con plitidepsina. En los dos modelos y con las dos pautas de tratamiento los investigadores observaron una reducción muy importante en la replicación del SARS-CoV2 así como en la inflamación pulmonar en los ratones.

Conclusiones

1. La plitidepsina tiene eficacia antiviral frente a SARS-CoV2 tanto en cultivos celulares como en modelos murinos de la enfermedad.
2. Plitidepsina actúa inhibiendo eEF1A, que es una proteína de la maquinaria de traducción de las células del hospedador (es decir, en nuestro caso, actúa sobre una proteína de nuestro organismo, no del virus). Esto es importante, porque ofrece protección frente a variantes naturales del virus que puedan aparecer.
3. Sus perfiles de seguridad y farmacocinética ya estaban establecidos de antemano. Esto junto con la eficacia demostrada en estos experimentos hacen de plitidepsina un fuerte candidato para ser incluido en un estudio clínico como tratamiento para la Covid-19.

Todas las imágenes de este artículo se han tomado del paper original

Sobre el paper

Este post ha sido revisado por el Dr. Romel Rosales, investigador postdoctoral del laboratorio del Dr. García-Sastre en el Mount Sinai, Nueva York.

Artículo original: White KM, Rosales R, Yildiz S, Kehrer T, Miorin L, Moreno E, Jangra S, Uccellini MB, Rathnasinghe R, Coughlan L, Martinez-Romero C, Batra J, Rojc A, Bouhaddou M, Fabius JM, Obernier K, Dejosez M, Guillén MJ, Losada A, Avilés P, Schotsaert M, Zwaka T, Vignuzzi M, Shokat KM, Krogan NJ, García-Sastre A. Plitidepsin has potent preclinical efficacy against SARS-CoV-2 by targeting the host protein eEF1A. Science. 2021 Jan 25:eabf4058. doi: 10.1126/science.abf4058. Epub ahead of print. PMID: 33495306. https://science.sciencemag.org/content/early/2021/01/22/science.abf4058.full