Han pasado ya más de dos años y medio desde que oímos hablar por primera vez del virus SARS-CoV-2, causante de la pandemia COVID-19. Y aunque, poco a poco, la pandemia va desapareciendo de nuestras vidas y, cada vez más, de las noticias, los investigadores siguen trabajando a fondo para conocer mejor todo lo relacionado con el virus.

En el número actual de The EMBO Journal, la revista oficial de la Organización Europea de Biología Molecular, un equipo de investigadores dirigido por el Dr. Carlos López-Otín, de la Universidad de Oviedo, ha logrado identificar nuevos genes involucrados en la infección de células respiratorias e intestinales humanas por el virus causante de la COVID-19.

Alejandro Piñeiro y Gabriel Bretones, autores principales del estudio, han realizado en este trabajo un complejo cribado genético de todo el genoma humano mediante la tecnología de edición genómica CRISPR/Cas9. Gracias a este ingente trabajo han logrado identificar los genes necesarios para la infección por el coronavirus SARS-CoV-2.

¿Cómo lo han hecho?

Lo primero que hicieron los investigadores fue construir, mediante ingeniería genética, una versión artificial del virus SARS-CoV-2 carente de capacidad de replicación. Es decir, un virus que no se puede multiplicar y expandir. Por otro lado, tomaron una línea de células humanas de pulmón y eliminaron, de forma específica e individualizada, cada uno de los más de 20.000 genes humanos codificantes de proteínas. Para realizar este paso emplearon la tecnología CRISPR/Cas9, como os hemos dicho antes. El siguiente paso fue poner en contacto el virus artificial y las células modificadas, para ver la susceptibilidad celular a la infección gen a gen.

Células humanas de pulmón infectadas por SARS-CoV-2. En rojo se muestran los núcleos de las células, en verde se muestra la presencia de la proteína N del virus SARS-CoV-2 en el citoplasma de las células infectadas.

Resultados

Este trabajo condujo a la identificación, entre otros, de los genes humanos PLAC8 Y SPNS1, codificantes de proteínas implicadas en procesos biológicos como la endocitosis y la autofagia, que pueden contribuir a las infecciones víricas. La pérdida de función de esos dos genes impide la entrada del virus en la célula. Además, observaron que la sobreexpresión de PLAC8, una proteína de membrana plasmática y lisosomal, potencia la infección viral en ocho tipos de células de pulmón humanas. PLAC8 se expresa abundantemente en las células ciliadas y secretoras del tracto respiratorio y en los enterocitos del tubo digestivo, que son, precisamente, las células más susceptibles de ser infectadas por el virus.

Esquema de la estrategia seguida para el descubrimiento de nuevos genes humanos implicados en la infección por el coronavirus causante de la COVID-19

Los autores quisieron corroborar estos descubrimientos con virus SARS-CoV-2 naturales y plenamente infecciosos. Para ello contactaron con la entonces directora del Centro de Investigación en Sanidad Animal (CISA-INIA), la Dra. Marisa Arias. Allí pudieron confirmar sus hallazgos utilizando una cepa del virus original (CISA/H-Ap20-1) aislada durante la primera ola de la pandemia.

El investigador Alejandro Piñeiro realizando experimentos con virus infecciosos SARS-CoV-2 en el laboratorio de alta seguridad biológica del Centro de Investigación en Sanidad Animal (CISA-INIA). Fuente: CISA-INIA

Importancia

Obviamente no es el primer estudio de este estilo, pero, como señala Alejandro Piñeiro, primer autor del artículo, “el diseño experimental basado en el empleo de células pulmonares humanas y complejas técnicas de edición génica nos ha permitido identificar genes esenciales para el proceso infectivo que habían pasado inadvertidos en otros estudios. Además, y a diferencia de otros estudios, nuestro trabajo se ha centrado en encontrar genes humanos necesarios para las primeras fases de la infección del virus, antes de que se produzca su replicación en el interior de la célula”.

Gabriel Bretones, el otro autor principal del trabajo afirma que esta investigación ayuda a “comprender mejor el mecanismo de internalización del virus y, por lo tanto, la identificación de nuevas dianas terapéuticas para el tratamiento de la COVID-19 y de otras enfermedades causadas por coronavirus que puedan aparecer en el futuro. Ello permitirá el desarrollo de terapias dirigidas para mejorar el tratamiento y ayudar a las vacunas a contener la expansión de la enfermedad”.

En el vídeo os dejamos a los autores contando un poco más sobre el trabajo:

Referencia

Alejandro P. Ugalde, Gabriel Bretones, David Rodríguez, Víctor Quesada, Francisco Llorente, Raúl Fernández-Delgado, Miguel Ángel Jiménez-Clavero, Jesús Vázquez, Enrique Calvo, Isaac Tamargo-Gómez, Guillermo Mariño, David Roiz-Valle, Daniel Maeso, Miguel Araujo-Voces, Yaiza Español, Carles Barceló, José M.P. Freije, Alejandro López-Soto y Carlos López-Otín. Autophagy-linked plasma and lysosomal membrane protein PLAC8 is a key host factor for SARS-CoV-2 entry into human cells.  The EMBO Journal (in press).

Autophagy‐linked plasma and lysosomal membrane protein PLAC8 is a key host factor for SARS‐CoV‐2 entry into human cells | The EMBO Journal (embopress.org)