De vez en cuando se publican artículos científicos que llaman la atención porque suponen cambios esenciales en su campo. Esto ha pasado con un artículo publicado en Nature el 16 de julio. Este trabajo, realizado por investigadores del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC) de Madrid ha identificado una molécula producida por bacterias intestinales que puede cambiar la forma en que entendemos y tratamos las enfermedades cardiovasculares. Se trata del propionato de imidazol (ImP), un nuevo culpable de la aterosclerosis.

Aterosclerosis

La ateroesclerosis es la acumulación de colesterol y otras sustancias en las paredes interiores de las arterias. Estas acumulaciones se denominan placas de ateroma. La placa provoca el estrechamiento de las arterias y puede llegar a producir el bloqueo del flujo sanguíneo. Es como si en una tubería se va acumulando suciedad, basura, y poco a poco el agua tiene menos sitio por el que pasar.

Como hemos dicho, las placas se forman, fundamentalmente, por la acumulación de colesterol. Pero su estructura es más compleja, puesto que el colesterol suele estar recubierto por una capa fibrosa. Además, con el tiempo, las placas se pueden calcificar, de tal manera que se endurecen y se pueden romper. Si se rompen, es posible que se forme un trombo.

El bloqueo del riego sanguíneo y la formación de un trombo pueden derivar en infartos e ictus. La aterosclerosis es la principal causa de enfermedades cardiovasculares. Y recordemos que las enfermedades cardiovasculares son una de las principales causas de muerte en todo el mundo.

Aunque el colesterol está considerado el principal “culpable” de la aterosclerosis, se sabe que un 25-30% de personas con colesterol normal tienen placas de ateroma. Y, por el contrario, un 25-30% de personas con colesterol alto no presentan placas.

¿Qué han descubierto?

El equipo, liderado por el Dr. David Sancho, ha descubierto que las bacterias de nuestro intestino producen una molécula llamada propionato de imidazol que puede causar aterosclerosis.  Esta molécula es muy simple, está compuesta por solo seis átomos de carbono, ocho de hidrógeno, dos de nitrógeno y dos de oxígeno (C₆H₈N₂O₂). Su recién descubierto papel en la aterosclerosis representa un cambio de paradigma en nuestra comprensión de las enfermedades cardiovasculares. Vamos a ver por qué.

Molécula de propionato de imidazol

El propionato de imidazol es un metabolito producido por bacterias de nuestra microbiota. Este trabajo ha descubierto que el ImP se asocia con la presencia de aterosclerosis en ratones y en dos cohortes independientes de humanos. Pero no solo han visto asociación, sino que han demostrado que el ImP es la causa de la aterosclerosis, independientemente de los niveles de colesterol. Como explica el Dr. Sancho: «Hay una causalidad. Es decir, que este metabolito causa la enfermedad y, por tanto, si causa la enfermedad, se puede intervenir para poder hacer terapia».

El descubrimiento es aún más importante, porque el propionato de imidazol se puede detectar en sangre en uno de cada cinco voluntarios con aterosclerosis activa, el tipo más peligroso de aterosclerosis. Las placas tienen mayor tendencia a romperse y formar los trombos que causan infartos y accidentes cerebrovasculares. Esta detección temprana podría facilitar enormemente el diagnóstico en etapas donde la persona ya presenta riesgo sin que aún existan signos clínicos.

¿Cómo lo han hecho?

Esta investigación forma parte del estudio PESA CNIC-Santander. Se trata de un proyecto iniciado hace 15 años que estudia la salud cardiovascular de más de 4.000 empleados del Banco Santander de entre 40 y 54 años.  El estudio ha utilizado técnicas avanzadas de imagen como tomografía axial computarizada (TAC) y tomografía por emisión de positrones (PET) para detectar signos tempranos de aterosclerosis en voluntarios sanos. Uno de los datos más llamativos de este estudio es que el 63% de los pacientes tenían señales de aterosclerosis en sus primeras fases, aunque no mostraban síntomas.

Con respecto al trabajo del que nos hacemos eco aquí, los investigadores comenzaron realizando una búsqueda de metabolitos de origen microbiano que estuvieran asociados a aterosclerosis en modelos preclínicos de ratón. Esto los llevó a centrarse en el propionato de imidazol, confirmando posteriormente su asociación con la enfermedad en cohortes de voluntarios humanos con aterosclerosis activa muy temprana.

Es decir, lo primero que hicieron es un screening de metabolitos bacterianos (sustancia que producen las bacterias en alguna de sus reacciones metabólicas), que les llevó a identificar al ImP como una molécula que se asocia fuertemente con la aterosclerosis en modelos de ratón alimentados con dieta alta en colesterol.

El siguiente paso fue estudiar a 400 voluntarios asintomáticos del proyecto PESA. Tras estudiar si tenían o no aterosclerosis por medio de técnicas avanzadas de imagen, los clasificaron en un grupo control y un grupo con aterosclerosis subclínica (sin síntomas). Estos los subclasificaron en aquellos que tenían aterosclerosis activa o inactiva. Tomaron entonces muestras de plasma de estos voluntarios y midieron los niveles de ImP.  Vieron así que había niveles elevados de propionato de imidazol en el grupo de personas con aterosclerosis.

Seleccionaron entonces otro grupo mayor (cohorte) de individuos del estudio PESA. Concretamente 529 controles sin aterosclerosis y 1315 son aterosclerosis subclínica. La asociación entre niveles de ImP y aterosclerosis temprana se confirmó.

Representación esquemática de la distribución de los voluntarios del estudio PESA. Imagen tomada del propio artículo

El siguiente paso fue ver si había causalidad, no solo correlación estadística. Para ello, volvieron a modelos animales. Administraron la molécula a un modelo de ratones, añadiendo el ImP en el agua de bebida. Eran animales sanos y con una dieta normal. En estos modelos animales, el propionato de imidazol indujo la formación de placas arteriales en la aorta incluso en ausencia de dieta alta en colesterol.

El siguiente paso fue caracterizar el mecanismo molecular. Es decir, intentar comprender como esta molécula promueve esos efectos. Lograron establecer que el ImP provoca la activación descontrolada de la inmunidad adaptativa y la inflamación. Los investigadores identificaron que ImP activa de manera específica el receptor I1R en células mieloides, generando un aumento de la inflamación sistémica. La reacción inflamatoria en las arterias promueve la acumulación de placas.

Por otra parte, también exploraron la asociación entre la presencia de ImP y los patrones de la dieta. Los niveles de ImP se correlacionaban de manera inversa con los individuos que seguían la dieta mediterránea. Es decir, que aquellos que seguían la dieta mediterránea tenían menores niveles de ImP en plasma.

Patrones dietarios

Importancia del descubrimiento

En primer lugar, este trabajo es importante porque añade un “culpable” de la aterosclerosis. Ya no solo se trata del colesterol. Por otra parte, el hecho de haber encontrado una molécula que causa aterosclerosis nos lleva inmediatamente a buscar la manera de bloquear o eliminar esa molécula. Es decir, intervenir terapéuticamente.

Esto también lo hicieron en el laboratorio. Por medio de bloqueantes del receptor I1R lograron prevenir el desarrollo de aterosclerosis causada por el propionato de imidazol y por una dieta alta en colesterol (en ratones).

Cortes de la aorta de ratones que muestran el efecto de los bloqueantes del ImP. Las zonas rojas son placas de ateroma. Imagen tomada del artículo

Se puede afirmar, por tanto, que este trabajo tiene implicaciones clínicas extraordinarias por múltiples razones. En primer lugar, demuestra que la aterosclerosis no es solo una enfermedad causada por el colesterol, sino que también presenta un componente inflamatorio y autoinmune. Como señala el Dr. Sancho, «los nuevos resultados demuestran que la aterosclerosis no es solo una enfermedad causada por las grasas, sino que también presenta un componente inflamatorio y autoinmune».

El propionato de imidazol puede promover la aterosclerosis incluso cuando los niveles de colesterol son normales. Esto es particularmente relevante porque podría explicar por qué algunas personas desarrollan enfermedades cardiacas a pesar de tener pocos o ningún factor de riesgo tradicional, como el colesterol alto o la hipertensión.

Desde el punto de vista diagnóstico, el descubrimiento establece la posibilidad de utilizar el ImP como biomarcador sanguíneo de aterosclerosis. Al igual que se hace con el colesterol, determinar sus niveles en sangre nos puede dar una idea del riesgo de padecer aterosclerosis.

Perspectivas futuras

Esta investigación puede provocar cambios y mejoras en el diagnóstico y en el tratamiento de la aterosclerosis.

Con respecto al diagnóstico, como hemos dicho más arriba, puede que en un futuro no muy lejano un solo pinchazo en una extracción habitual de sangre permita identificar personas sanas pero que ya tienen aterosclerosis activa. De esta manera se podría realizar un tratamiento temprano que siempre es mucho más eficaz. Supone una gran ventaja frente a las pruebas de imagen que se usan actualmente, complejas y costosas.

El trabajo también puede tener implicaciones en aspectos preventivos. El estudio mostró que los niveles en sangre de propionato de imidazol son más bajos en personas con una dieta rica en verduras, frutas, cereales integrales, pescado, té y lácteos bajos en grasa. Esto sugiere que modificaciones dietéticas podrían ayudar a controlar los niveles de esta molécula.

Uno de los aspectos más interesantes de este trabajo es que abre nuevas vías terapéuticas. El uso de bloqueadores del receptor del propionato con los fármacos “anticolesterol” ya existentes pueden lograr un efecto sinérgico y que prevenga el desarrollo de aterosclerosis. Recordemos que cuando hablamos de bloqueante de un receptor nos referimos a moléculas que se unen al receptor, evitan que lo haga el propionato de imidazol y por lo tanto no tienen lugar sus efectos. En el propio CNIC están trabajando para desarrollar fármacos que bloqueen los efectos perjudiciales del propionato de imidazol. En este punto es muy importante remarcar que el ImP está producido exclusivamente por bacterias del intestino. Por lo tanto, actuar terapéuticamente es mucho más sencillo, los efectos secundarios de cualquier fármaco que actúe sobre esas bacterias van a ser, teóricamente, poco relevantes.

La conexión de la aterosclerosis con la microbiota intestinal abre nuevas vías de investigación. Los investigadores han identificado que cambios en la ecología microbiana intestinal, con un enriquecimiento de bacterias de los géneros Escherichia, Shigella y Eubacterium, están relacionados con aumentos en la concentración de ImP. Hacen falta más estudios para identificar las cepas específicas responsables de la síntesis del propionato de imidazol, pero su identificación podría llevar a terapias dirigidas a modificar la microbiota intestinal.

Este descubrimiento representa un hito en la medicina cardiovascular. Recordemos que hasta el momento todos los esfuerzos clínicos sobre la aterosclerosis estaban centrados en el colesterol. Este trabajo podría revolucionar el diagnóstico y el tratamiento de la aterosclerosis, abriendo una nueva era en la lucha contra la primera causa de muerte mundial. Imaginad que fuera “tan sencillo” como administrar un antibiótico que eliminara la bacteria que fabrica el propionato de imidazol en nuestro intestino…

En resumen

• El propionato de imidazol es una molécula que causa aterosclerosis.
• Esa molécula la fabrican las bacterias de nuestro intestino.
• Podemos detectarla con un análisis de sangre.
• Hay niveles elevados de propionato de imidazol en personas que están en las primeras fases de la aterosclerosis (aún no tienen síntomas).
• Bloqueando el efecto del ImP se evita desarrollar aterosclerosis y frenar su progresión (en ratones que ya la sufrían).

Artículo original

Mastrangelo, A., Robles-Vera, I., Mañanes, D. et al. Imidazole propionate is a driver and therapeutic target in atherosclerosis. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09263-w