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¿Qué es FGF19 y por qué es importante?

El factor de crecimiento de fibroblastos 19, más conocido como FGF19, es una proteína con funciones clave en el metabolismo hepático, sobre todo en la regulación del metabolismo de los ácidos biliares, la glucosa y los lípidos. Está sintetizado principalmente en el intestino delgado en respuesta a la ingesta de alimentos y, una vez en circulación, actúa principalmente en el hígado. Su función ha despertado gran interés en los últimos años, ya que tiene un papel crucial en la homeostasis energética (equilibrio entre la energía que el cuerpo consume y la que gasta) y en la regulación de los ácidos biliares, además de proteger contra diversas enfermedades hepáticas y metabólicas.

Enfermedades hepáticas metabólicas

Una de las enfermedades en las que el FGF19 tendría un potencial terapéutico importante es la esteatohepatitis metabólica o MASH. La MASH es una forma más grave y avanzada de la esteatosis hepática metabólica (MASLD), una enfermedad caracterizada por la acumulación de grasa en el hígado (esteatosis). En la MASH, además de la acumulación de grasa, se presentan inflamación y daño en las células hepáticas. Si el daño celular persiste, la MASH puede progresar hacia formas más graves, lo que puede desencadenar fibrosis o cicatrización del hígado. En etapas más avanzadas, esto puede llevar a la cirrosis, una condición irreversible que produce un daño permanente en el hígado. Las formas avanzadas de MASH con fibrosis aumentan el riesgo de carcinoma hepatocelular (CHC), el cáncer de hígado más común.

El hígado sano puede empezar a acumular el exceso de grasa, habitualmente por un desequilibrio energético que puede ser agravado por la genética y el estilo de vida, provocando el depósito de grasa en el hígado (MASL). Si la esteatosis continua se produce una disfunción metabólica que inicia la inflamación y daño en las células hepáticas, produciendo esteatohepatitis metabólica (MASH). En algunos casos, la MASH progresa hacia formas más graves de enfermedad hepática como fibrosis, cirrosis y cáncer de hígado

FGF19 y su relación con el MASH

La MASH es una de las patologías más prevalentes en el mundo moderno y está vinculada a múltiples factores de riesgo como la obesidad y la diabetes tipo 2. Hasta la fecha, los mecanismos exactos que subyacen a la progresión de MASH no se comprenden completamente, lo que ha limitado el desarrollo de terapias eficaces. Uno de los hallazgos recientes más prometedores en este campo ha sido la implicación de FGF19 en la regulación de los ácidos biliares y el control metabólico. El FGF19 tiene un impacto positivo no solo en el hígado, sino también en la absorción de grasas facilitada por los ácidos biliares, que contribuyen a su absorción en el intestino. En particular, investigaciones recientes indican que la administración exógena de FGF19 podría ser una estrategia terapéutica efectiva para frenar la progresión de MASH a través de su papel en el metabolismo. Modelos preclínicos han mostrado que FGF19 no solo reduce la inflamación, sino que también promueve la regeneración de tejido hepático dañado y disminuye la fibrosis, reduciendo así uno de los factores de riesgo en la progresión hacia formas más graves de la enfermedad. Este potencial terapéutico convierte a FGF19 en un nuevo tratamiento prometedor capaz de detener o incluso revertir el avance de la MASH. Aunque ya se ha probado el tratamiento con la proteína FGF19 en pacientes con la MASH, las proteínas producidas a gran escala pueden suponer un problema en el tratamiento de enfermedades crónicas (a largo plazo), como el alto coste de producción, problemas de rechazo por activación de la inmunidad y dificultades para llegar a los órganos diana. Por lo tanto, es crucial seguir investigando para aclarar estos aspectos y poder traducir los descubrimientos preclínicos en terapias efectivas para la población afectada.

FGF19 como potencial protector hepático

En nuestro grupo de investigación, hemos explorado el papel de FGF19 en el contexto del MASH utilizando tecnologías innovadoras basadas en ARN mensajero (ARNm) cargadas en nanopartículas de lípidos (pequeñas partículas grasas) como terapia para la MASLD. El uso de ARNm-FGF19 representa una estrategia novedosa. Las nanopartículas de lípidos facilitan que el ARNm entre en las células del hígado, donde se traduce en la proteína FGF19. Al producirse directamente en el hígado, potencia sus efectos protectores sobre este órgano. Además, se libera al torrente sanguíneo para que pueda hacer su efecto en lugares más distantes.

Los tratamientos con ARNm tienen la ventaja de producir efectos más duraderos, lo que implica que es necesario tratar menos veces y con menos dosis a los pacientes para alcanzar un efecto deseado. Además, suelen tener menos reacciones inmunes porque el cuerpo fabrica la proteína de interés.

Gracias al uso de ARNm para producir el FGF19 en el hígado de ratones con obesidad y MASLD, hemos podido demostrar que esta molécula no solo reduce significativamente la esteatosis, sino que también mejora varios indicadores de salud metabólica, como los niveles de enzimas hepáticas y la sensibilidad a la insulina, una hormona clave en el control del azúcar en la sangre.  La proteína FGF19 actúa reduciendo la inflamación, la fibrosis y la acumulación de grasa en el hígado y en el tejido adiposo en nuestros ratones con MASH, obesidad y resistencia a la insulina inducida por la dieta. Nuestros resultados destacan el enorme potencial de las terapias basadas en ARNm para desarrollar estrategias dirigidas a frenar la progresión de la enfermedad hepática y metabólica, abriendo paso a nuevos tratamientos más efectivos en el futuro.

Las nanopartículas de lípidos son pequeñas gotas de grasa que cargan con las moléculas de ARN mensajero (ARNm) codificantes de FGF19. Estas pequeñas partículas se administran en el torrente sanguíneo de los ratones con obesidad y MASLD. Las nanopartículas cargadas con ARNm viajan a través de la sangre y entran en las células del hígado, donde las maquinaria de producción de proteínas natural de la célula fabrica la proteína FGF19 a partir de la información contenida en el ARNm. La proteína FGF19 hace su función dentro y fuera del hígado, a donde se libera desde las células hepáticas viajando por la sangre hacia tejidos distantes.

Mirando hacia el futuro

A pesar de nuestros avances, queda mucho por descubrir sobre las interacciones de FGF19 con otros mecanismos metabólicos y su efecto a largo plazo en pacientes. Es fundamental continuar investigando para que estos hallazgos preclínicos puedan traducirse en terapias efectivas que mejoren la calidad de vida de los pacientes. A pesar de que nuestros datos son alentadores, aún queda mucho trabajo por hacer para trasladar el uso del ARNm para tratar enfermedades metabólicas en el ámbito clínico. Este trabajo es solo el comienzo de una serie de estudios que espero contribuyan significativamente al desarrollo de tratamientos más efectivos para los pacientes con MASH, mejorando su calidad de vida y previniendo la progresión a enfermedades hepáticas más graves, así como las enfermedades metabólicas asociadas.

Artículo original

Lopez-Pascual A, Russo-Cabrera JS, Ardaiz N, Palmer T, Graham AR, Uriarte I, Gomar C, Ruiz-Guillamon D, Latasa MU, Arechederra M, Fontanellas A, Monte MJ, Marin JJG, Berasain C, Del Rio CL, Fernandez-Barrena MG, Martini PGV, Schultz JR, Berraondo P, Avila MA. Non-mitogenic FGF19 mRNA-based therapy for the treatment of experimental metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease (MASLD). Clin Sci (Lond). 2024 Oct 16;138(20):1265-1284. https://doi.org/10.1042/cs20241137