El papel crucial de PD-1 y LAG-3 para el desarrollo de inmunoterapias innovadoras frente al cáncer

INTRODUCCIÓN: ¿QUÉ ES LA INMUNOTERAPIA CONTRA EL CÁNCER?

El sistema inmunológico es la primera barrera natural que tiene nuestro organismo para luchar contra el progreso del cáncer. Sin embargo, los tumores desarrollan mecanismos de escape por los que son capaces de hacerse invisibles al sistema inmunológico, y que no sea capaz de detectar y eliminar a las células cancerosas. Entender y caracterizar estos mecanismos de escape tumoral es crucial para poder desarrollar estrategias terapéuticas para contrarrestarlos.

La inmunoterapia contra el cáncer es un tipo de tratamiento que estimula o activa las defensas naturales del paciente, sus células del sistema inmunológico, para que sean capaces de reconocer y eliminar el tumor. En este contexto, los linfocitos T, un tipo de célula inmunitaria, son considerados los soldados del sistema inmunológico, capaces de atacar y destruir al tumor.

Existen dos grandes tipos de inmunoterapia contra el cáncer que están revolucionando la práctica clínica:

  1. Terapias con anticuerpos monoclonales que bloquean puntos de control inmunológico, o immune checkpoint inhibitors (ICIs) en inglés, consistentes en la administración de anticuerpos que bloquean las interacciones inhibitorias entre el tumor y los linfocitos T, dotando así a los linfocitos T con capacidades antitumorales aumentadas. Estos tratamientos se administran en monoterapia o en combinación con quimioterapia. Los más utilizados son los bloqueadores de las interacciones entre la molécula inhibitoria PD-1 y su ligando PD-L1.
  1. Terapia celular adoptiva: consiste en extraer los linfocitos T de los pacientes, modificarlos genéticamente en el laboratorio para que sean capaces de reconocer y matar específicamente a las células tumorales, y volver a introducirlos a los pacientes para que estos linfocitos ejerzan como “supersoldados” contra el cáncer. La terapia celular adoptiva más eficaz hasta el momento consiste en generar células CAR T, acrónimo del inglés Chimeric Antigen Receptor T-Cell. Podéis encontrar más información sobre este tipo de terapias en este completo artículo de Alberto Morán: La inmunoterapia CAR T: nuevas armas frente al cáncer | Dciencia

Imagen tomada de ¿Es la inmunoterapia el futuro para tratar el mieloma?

En este artículo nos centraremos en entender mejor los ICIs, ya que su uso ha revolucionado el tratamiento contra el cáncer en los últimos años, desde que la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (U.S. Food and Drug Administration) (FDA) aprobara el primer ICI para uso clínico hace poco más de una década.

ANTICUERPOS DE BLOQUEO DE PUNTOS DE CONTROL INMUNOLÓGICO (ICIs)

En condiciones fisiológicas normales, los puntos de control inmunológico son moléculas que se expresan en las células del sistema inmunitario y regulan su función, principalmente modulando la activación de los linfocitos T para prevenir respuestas autoinmunes e inflamatorias excesivas. Desafortunadamente las células cancerosas explotan estos mecanismos inhibitorios de la función de los linfocitos T para inactivarlos y escapar su actividad antitumoral. En este contexto, las inmunoterapias ICIs actúan principalmente reactivando a los linfocitos T para ejercer actividades citotóxicas sobre las células cancerosas.

Estas terapias han emergido en la última década y han supuesto un cambio de paradigma en el tratamiento del cáncer, mostrando una buena eficacia y menos toxicidad que la quimioterapia convencional u otras terapias dirigidas. Hoy en día, las terapias ICIs se administran de manera rutinaria en la práctica clínica oncológica, y evolucionan rápidamente, administrándose incluso como primera línea de tratamiento en algunos cánceres. Pero ¿a qué nos referimos cuando hablamos de la revolución que han supuesto las terapias ICI? La gran revolución fue que un solo fármaco obtuviera respuestas objetivas en una gran variedad de tipos de cáncer, en gran medida independientes de su ontogenia (origen), y que, además, estos fármacos no estuvieran dirigidos al tumor sino al sistema inmune. Por ejemplo, el anticuerpo anti-PD-1 pembrolizumab ha logrado respuestas objetivas en cánceres tan diferentes como el melanoma, cáncer de pulmón, cabeza y cuello, urotelial, cáncer gástrico, mesotelioma y linfoma de Hodgkin, entre otros.

Hasta la fecha, las grandes agencias reguladoras han aprobado para uso clínico ICIs dirigidos frente a varios puntos de control inmunológico, como son PD-1 (Programmed cell Death protein 1), PD-L1 (Programmed cell death ligand 1), CTLA-4 (Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen 4) y LAG-3 (Lymphocyte-Activation Gene 3). Estos fármacos demuestran eficacia clínica y buenos resultados en numerosos cánceres sólidos y hematológicos, dando lugar a respuestas clínicas duraderas en pacientes con tumores en estadíos avanzados.

Sin embargo, a pesar de su enorme potencial, las inmunoterapias ICIs también presentan grandes limitaciones. La principal es que no funcionan todavía en muchos pacientes, lo que supone un grave problema. Esto se debe sobre todo a la presencia de tumores refractarios, al microambiente tumoral, a la aparición de resistencias primarias o adquiridas al tratamiento, de toxicidades inflamatorias o autoinmunitarias o de hiperprogresión, fenómeno en el que se acelera el crecimiento del tumor tras la administración de las ICIs, generalmente asociado con un rápido deterioro clínico.

Para contrarrestar estos mecanismos de resistencia a ICIs y aumentar la eficacia de los tratamientos, se están desarrollando preclínica y clínicamente estrategias de inmunoterapia que estudian la combinación de varios ICIs, o la combinación de ICIs con otros tratamientos antitumorales. Por tanto, estudiar los mecanismos moleculares de resistencia e identificar biomarcadores predictivos de respuesta se han convertido en una necesidad clínica crítica.

¿QUÉ PAPEL JUEGAN PD-1 Y LAG-3?

PD-1 y LAG-3 son moléculas de control inmunológico y receptores inhibitorios que se expresan en la superficie de los linfocitos T ejerciendo múltiples funciones biológicas reguladoras en su activación y función efectora. Muchos estudios han demostrado que la alta co-expresión de PD-1 y LAG-3 en los linfocitos es un importante mecanismo de escape tumoral y de resistencia a las inmunoterapias de bloqueo anti-PD-1/PD-L1.

Por ejemplo, nuestro grupo de investigación identificó que los pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC) que no respondían al tratamiento de inmunoterapia anti-PD-1/anti-PD-L1 tenían linfocitos T disfuncionales. Estos linfocitos expresaban altas cantidades de PD-1 y LAG-3 haciéndolos disfuncionales, y que esta disfuncionalidad se podía revertir in vitro bloqueando PD-1 y LAG-3. Sin embargo, no se conoce prácticamente nada sobre como cooperan PD-1 y LAG-3 a nivel molecular, y en concreto sobre cómo funciona LAG-3 para inhibir la capacidad antitumoral de los linfocitos. Uno de los objetivos de mi tesis doctoral es investigar cómo PD-1 y LAG-3 trabajan juntos para inducir esta disfuncionalidad severa en los linfocitos T que causa la falta de respuesta al tratamiento. Este estudio nos permitirá desarrollar estrategias innovadoras de inmunoterapia de las que se puedan beneficiar los pacientes que son resistentes a los ICIs más convencionales.

LAG-3 es considerada una de las dianas “de nueva generación” más importantes para el desarrollo de nuevas inmunoterapias. Actualmente más de 100 ensayos clínicos están investigando inmunoterapias dirigidas frente a LAG-3 en monoterapias y en combinación con otras ICIs, demostrando resultados positivos y muy prometedores.

De hecho, en 2022 la FDA aprobó para el tratamiento del melanoma una combinación de fármacos que bloquean PD-1 y LAG-3 por primera vez para uso clínico, (Opdualag, desarrollado por Bristol Myers Squibb). Esta combinación innovadora de inmunoterapia duplicó la supervivencia libre de progresión (PFS) en comparación con la monoterapia anti-PD-1 nivolumab (10,1 meses frente a 4,6 meses). La aprobación de este fármaco impulsará la entrada de más moléculas dirigidas a bloquear LAG-3 en la práctica clínica, lo que respalda la evidencia acumulada que destaca el papel fundamental de LAG-3 en el cáncer.

RETOS Y PERSPECTIVAS FUTURAS

En conclusión, es indiscutible que actualmente las terapias ICIs están liderando el camino para el desarrollo de tratamientos contra el cáncer más eficaces. Sin embargo, aún presentan grandes limitaciones en las que hay que seguir trabajando e investigando, para entender y abordar los complejos mecanismos que subyacen a la resistencia a inmunoterapia. Una mejor comprensión del funcionamiento de las vías moleculares fundamentales involucradas en estos procesos, como el funcionamiento de PD-1 y LAG-3, permitirá el desarrollo de tratamientos que contrarresten efectivamente estos mecanismos de resistencia. Estudiar combinaciones de ICIs con otros tratamientos como distintas quimioterapias, radioterapia, células CAR-T, terapias dirigidas y otros ICIs será la clave para lograr resultados clínicos duraderos.

El doctor Semmelweis o cómo lavarse las manos salva vidas
Ciencia Abierta y el cuento de la buena pipa

About the Author: Luisa Chocarro

Graduada en Bioquímica y el Máster en Investigación, Desarrollo e Innovación de Medicamentos por la Universidad de Navarra. Actualmente realiza el doctorado en la unidad de Oncoinmunología de Navarrabiomed y se encuentra de estancia en University College London. En su investigación estudia los mecanismos moleculares que causan la resistencia a la inmunoterapia de bloqueo anti-PD-1/anti-PD-L1 en cáncer, y desarrolla tratamientos innovadores de inmunoterapia para contrarrestar esos mecanismos de resistencia.

¡Compartir artículo!

One Comment

  1. Yoshiro C.M 2023/11/05 at 10:57 pm - Reply

    Estos avances demuestran que la lucha contra esta enfermedad, poco a poco se esta logrando una mejora para poder atacarla y evitar sus consecuencias y problemas.

Leave A Comment

Este sitio usa Akismet para reducir el spam. Aprende cómo se procesan los datos de tus comentarios.