¡Hola! Me llamo Hans Peter Frey y soy biólogo. Trabajo para el laboratorio farmacéutico Sandoz*¹, en Basilea, Suiza. Estamos en 1969 y este verano me he ido de viaje con mi mujer a Noruega. Un par de semanas que ya nos merecíamos. Pero, aunque tenía muchas ganas de estas vacaciones, la verdad es que me encanta mi trabajo y ni siquiera en vacaciones puedo dejar de pensar en mis investigaciones. Además, mi empresa es muy activa buscando nuevos antibióticos y allá donde vamos intentamos coger muestras del suelo, para luego investigarlas en el laboratorio. Así que, eso hice, volví de viaje con unas 50 bolsitas con muestras del suelo noruego. Allá donde parábamos a hacer unas fotografías, como el altiplano de Hardangervidda, por donde pasamos camino de Bergen, yo cogía una muestra del suelo, para desesperación de mi paciente esposa. Porque no es solo coger un poco de tierra y meterla en una bolsa. No. Yo soy muy metódico y tengo que apuntarlo todo, que nunca se sabe. Así, por ejemplo, en esta bolsa he anotado que la recogí el tres de septiembre, junto a la autopista número 7 entre el Lago Ørteren y Dyranut, a una altitud de aproximadamente 1.200 metros sobre el nivel del mar.

Zona de Noruega donde Frey recogió la muestra de suelo 24-256

Ya de vuelta de vacaciones le he dado las muestras al departamento de microbiología, para que las estudien bien, como saben hacer ellos. Ya me contarán si sale algo interesante. Yo trabajo en otro departamento, investigando compuestos del cornezuelo del centeno, pero entre microbiología y nosotros intentamos ayudarnos todo lo que podemos. De hecho, entre los dos departamentos somo unos 30-40 empleados que cogemos muestras del suelo para ver si encontramos alguna cepa de algún microorganismo que sea interesante.

Me acaban de llamar los colegas del Departamento de Microbiología. Parece ser que tienen algo interesante en una de las muestras que les di, en la que cogí camino de Bergen. Berthold Thiele ha encontrado varias cepas de una especie de hongo que, según él, se llama Trichoderma polysporum. Lo han cultivado y parece ser que este hongo sintetiza unas sustancias que se llaman “ciclosporinas” y que se acumulan en el micelio del hongo, no son liberadas al medio de cultivo. Han logrado sacar dos gramos de esta muestra (le han puesto el número 24-256), que no está nada mal, y han empezado a ver si tienen alguna utilidad. De hecho, lo consideran un compuesto prometedor, no sé muy bien la razón, y lo han incluido en un programa de Sandoz de búsqueda de nuevos productos farmacológicos. Veremos si llega a algo o, como tantas otras cosas se queda por el camino.

Molécula de ciclosporina

Parece que el bueno de Thiele se equivocó un poco. Al final el hongo que había en la muestra de tierra de Noruega no era Trichoderma polysporum, sino Tolypocladium inflatum*². Bueno, es un error solo de clasificación, en realidad lo importante es ver si produce algún antibiótico u otra molécula que podamos usar como fármaco.

Tolypocladium inflatum. Imagen del artículo “Short story of antirheumatic therapy.VIII. The immunodepressants”, por G. Pasero y P. Marson

Ya han pasado tres años desde que mi mujer y yo nos fuimos de vacaciones a Noruega y casi me había olvidado de la muestra de suelo que cogí de camino a Bergen. Justo hoy, 31 de enero de 1972, me ha contado Hartmann Stähelin que llevan varios años haciendo pruebas con los metabolitos que producían los hongos que había en esa tierra. Han probado si valen como citostáticos, antivirales, inmunosupresores… y parece ser que sí tienen actividad inmunosupresora, según ha visto el grupo de trabajo de Jean-François Borel. Les parece interesante y van a intentar separar todos los compuestos para ver a cuál en concreto se debe esa actividad inmunosupresora.

Hoy estoy un poco excitado. Parece que al final la bolsita con tierra noruega que recogí va a ser importante. El hongo que encontró Thiele en la muestra produce dos compuestos, ciclosporina A y ciclosporina B. Han hecho un montón de estudios en ratones y tiene un fuerte efecto inmunosupresor, hace que disminuyan los linfocitos de los animales. Tiene tan buena pinta que han empezado ya los ensayos clínicos en humanos. ¡Sería muy emocionante haber contribuido, aunque fuera mínimamente, a hallar un fármaco que ayude a la gente!

Hoy es un día muy importante para mí. Estamos en 1983 y han pasado catorce años desde aquel viaje a Noruega con mi paciente mujer. Catorce años desde que recogiera aquella muestra de tierra y hoy ha salido al mercado Sandimmune®, el medicamento cuyo principio activo es ciclosporina, la molécula que producía aquel hongo que estaba en la muestra. Además, es un medicamento para un tipo de pacientes muy sensibles: está indicado para la prevención del rechazo tras el trasplante de órganos sólidos o de médula ósea.

La importancia de la ciclosporina

El medicamento que se descubrió en la muestra recolectada por Hans Peter Frey ha resultado ser esencial en la historia de la medicina.

Cuando se trasplanta un órgano (o un tejido) se produce una reacción de rechazo por parte del hospedador, del receptor del trasplante, hacia el órgano trasplantado. El cuerpo “nota” ese órgano o tejido como algo ajeno, algo extraño y el sistema inmunitario le ataca como mecanismo de defensa. Obviamente, en este caso, esa protección por parte del sistema inmune es un efecto no deseado, puesto que da lugar al fracaso del trasplante.

Hasta el descubrimiento de la ciclosporina, lo que se hacía habitualmente era administrar dosis muy altas de corticosteroides y azatioprina, un fármaco antimitótico no selectivo (inhibe la división celular). Estos tratamientos, aparte de una eficacia cuestionable, provocaban la inhibición de la médula ósea y, por lo tanto, una inmunodeficiencia grave, que podía conducir a sufrir infecciones graves. Todo esto hizo que, pese a que quirúrgicamente era posible hacer trasplantes desde varios años antes, en la práctica no hubo un éxito generalizado hasta la década de los 80, gracias, fundamentalmente, a la introducción de la ciclosporina en el arsenal terapéutico.

La ciclosporina actúa específicamente contra una población de linfocitos T, los Lt helper, lo que hace que provoque una inmunosupresión, no inmunodeficiencia. Lo hace inhibiendo la secreción de interleucina 2 tras la activación de los linfocitos T.

Además de para la prevención de rechazo en trasplantes, la ciclosporina se emplea también en algunas enfermedades autoinmunes, como la psoriasis o la dermatitis atópica.

Actualmente, en el marco de la pandemia Covid 19, ha salido un estudio que afirma que la ciclosporina A parece ser un tratamiento efectivo para disminuir la mortalidad en esta enfermedad. Obviamente se necesita investigar más para valorar esta aplicación terapéutica.

Notas

*¹En la actualidad la compañía se llama Novartis.

*² Con el tiempo se demostró que el Tolypocladium inflatum era en realidad la fase asexual del hongo entomopatógeno Cordyceps subsessilis.

Fuentes

Olmos-Sánchez, I & Illana, Carlos. (2017). Tolypocladium inflatum y el descubrimiento de la ciclosporina.

Svarstad, Hanne & Bugge, Hans & Sd, Sd. (2000). From Norway to Novartis: Cyclosporin from Tolypocladium inflatum in an open access bioprospecting regime. Biodiversity and Conservation. 9. 1521-1541. 10.1023/A:1008990919682.

Ciclosporina: un hito de la farmacología de los trasplantes. José Manuel López Tricas http://www.info-farmacia.com/medico-farmaceuticos/revisiones-farmaceuticas/hitos-de-la-farmacologia-ciclosporina