Demuestran la importancia de las células progenitoras hepáticas en la regeneración y respuesta inflamatoria del daño hepático crónico

 

Este artículo ha sido revisado antes de su publicación por las autoras del trabajo original.

 

Un equipo de investigación liderado por Aránzazu Sánchez y Blanca Herrera, investigadoras del área de Enfermedades Hepáticas y Digestivas del CIBER (CIBEREHD) en la Universidad Complutense de Madrid (UCM) ha realizado avances significativos en la comprensión de las células progenitoras hepáticas, demostrando su papel crucial en la regeneración y respuesta inflamatoria del daño hepático crónico.

La referencia completa del artículo la tenéis al final y este es el identificador digital doi: 10.7150/ijbs.90645

Enfermedades hepáticas

En los últimos años, las enfermedades hepáticas se han convertido en una de las principales causas de muerte. Aproximadamente una de cada cinco personas en el mundo padece algún tipo de afección crónica en el hígado. Cada año mueren unos dos millones de personas en todo el mundo por enfermedades hepáticas crónicas. Además, la tendencia no es positiva, sino todo lo contrario, y la OMS estima que la cifra seguirá aumentando en los próximos años. Nos encontramos, por tanto, ante uno de los grandes desafíos sanitarios de las próximas décadas.

En los últimos años los investigadores han logrado algunos avances importantes en el campo de las enfermedades hepáticas. Sin embargo, todavía no han dado con un tratamiento eficaz para la fibrosis hepática, que es clave para la progresión de la patología crónica. Se necesita un conocimiento celular y molecular aún más profundo para encontrar nuevas dianas terapéuticas y tratamientos prometedores.

¿Qué es la fibrosis hepática?

La fibrosis es la aparición de tejido conectivo fibroso en un órgano. Es un tejido no funcional, como si fuera una cicatriz, que aparece como respuesta a una lesión. La fibrosis hepática puede distorsionar el flujo sanguíneo en el hígado e incluso degenerar en cirrosis, cuando la cicatrización afecta a la estructura hepática y provoca un mal funcionamiento del hígado.

Entre las enfermedades crónicas del hígado tenemos la colestasis. La colestasis es una reducción o interrupción del flujo de la bilis (secreción del hígado que ayuda a la digestión), por causas que pueden ser muy variadas. Independientemente de la causa, se produce una acumulación de ácidos biliares en niveles tóxicos para la célula hepática. El daño causado puede progresar a fibrosis, asociada o no con cirrosis. En este trabajo se ha estudiado el daño producido por la colestasis.

¿Qué son las células HPC?

Las células progenitoras hepáticas o HPC, son unas células bipotenciales, es decir, que pueden dar lugar a dos tipos celulares diferentes. Se sabe que estas células tienen un papel crucial en la regeneración hepática activada en respuesta a un daño hepático crónico. Sin embargo, su contribución al proceso regenerativo y al restablecimiento de la función hepática es controvertida, puesto que parecen desempeñar un papel ambivalente. Por un lado, tienen un papel pro regenerativo, pero por otro pueden contribuir al proceso de la fibrosis, en un equilibrio delicado dependiente del contexto. Sin embargo, se sabe muy poco de la respuesta de estas HPC a los ácidos biliares.

¿Qué han demostrado?

En este trabajo han establecido que la respuesta de las células progenitoras del hígado (HPC) a los ácidos biliares es un componente clave en el mecanismo fisiopatológico del daño hepático crónico.

Para ello, han trabajado con células HPC de ratón en cultivo, que trataron con ácidos biliares para simular el daño colestásico. Observaron que los ácidos biliares inducen efectos citotóxicos en las HPC, variando estos efectos según el tipo de ácido biliar y su concentración. También detectaron que en algunos casos las HPC pueden tener ventajas frente a los hepatocitos en cuanto a resistencia al daño por ácidos biliares y que los mecanismos de muerte celular tras ese daño son complejos y variados.

Aparte de la toxicidad propia de los ácidos biliares, en los últimos años ha quedado claro que el daño hepático es potenciado también por otros procesos, como la inflamación y la actuación de los ácidos biliares como moléculas de señalización. En este trabajo los autores han sido capaces también de demostrar que las HPC desempeñan un papel importante en la respuesta inflamatoria que se produce durante el daño colestásico. Analizaron las moléculas que secretaban las HPC cuando eran tratadas con los ácidos biliares y observaron que eran moléculas proinflamatorias.

Por otra parte, también intentaron determinar el papel del EGFR (receptor del factor de crecimiento epidérmico o EGF) en este escenario. Trabajos anteriores del mismo grupo ya habían demostrado que la actividad del EGFR es crítica en la interacción entre las células parenquimáticas y no parenquimáticas del hígado, promoviendo la respuesta proinflamatoria durante la lesión colestásica.

Ahora los investigadores han visto que la señalización de EGF en presencia de ácidos biliares altera la señalización inflamatoria y provoca profundos cambios en las moléculas secretadas por las HPC.

Por último, han logrado conocer el papel de las HPC en la comunicación entre las distintas poblaciones celulares en el hígado dañado. Así, por ejemplo, han visto que las HPC pueden modular el fenotipo de los macrófagos.

Conclusión y futuro

Este trabajo contribuye a clarificar la respuesta de las HPC a un daño colestásico. Hasta ahora se sabía que estas progenitoras hepáticas eran capaces de repoblar en hígado dando lugar a nuevos hepatocitos y colangiocitos. En este trabajo los autores han logrado demostrar, que, además de este papel, las HPC contribuyen a remodelar el microambiente hepático por medio de la secreción de factores de crecimiento, citoquinas y quimioquinas. Esta remodelación influye de manera relevante en el proceso de regeneración hepática, puesto que modula el fenotipo y la funcionalidad de otras células hepáticas.

Además, las HPC son células con una alta plasticidad, como queda reflejado en la variación de las moléculas que son capaces de secretar. Esta plasticidad es lo que permite que las HPC se comporten de una manera o de otra en función de los diferentes contextos patológicos y microambientes.

Esta plasticidad de las células progenitoras hepáticas podría contribuir a sentar las bases para una modulación ad hoc de estas células en el campo de la medicina regenerativa. Es decir, que en un futuro se pueda actuar sobre el ambiente en el que se encuentran las HPC para potenciar la capacidad regenerativa del hígado.

 

Artículo original

García-Sáez J, Figueroa-Fuentes M, González-Corralejo C, Roncero C, Lazcanoiturburu N, Gutiérrez-Uzquiza Á, Vaquero J, González-Sánchez E, Bhutia K, Calero-Pérez S, Maina F, Traba J, Valverde ÁM, Fabregat I, Herrera B, Sánchez A. Uncovering a Novel Functional Interaction Between Adult Hepatic Progenitor Cells, Inflammation and EGFR Signaling During Bile Acids-Induced Injury. Int J Biol Sci 2024; 20(7):2339-2355. doi:10.7150/ijbs.90645. https://www.ijbs.com/v20p2339.htm

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About the Author: Alberto Morán

Licenciado en farmacia por la Universidad Complutense de Madrid. Realicé mi tesis doctoral en el Departamento de Bioquímica y Biología Molecular de la Facultad de Farmacia. Posteriormente hice un Máster en Dirección de Empresas Biotecnológicas. Trabajé casi un año en una consultoría de biotecnología. Posteriormente fui investigador y docente en la Universidad Complutense de Madrid durante siete años. Mi carrera investigadora se desarrolló en el estudio de los mecanismos moleculares del cáncer (colon y pulmón esencialmente). En noviembre de 2012 abandoné definitivamente el laboratorio. En la actualidad soy titular de una oficina de farmacia.

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