¿Cómo y cuándo una leucemia indolente se transforma en una de mal pronóstico?

¡Hola! Soy Ferran Nadeu y en este post os intentaré explicar el estudio que acabamos de publicar en la revista Nature Medicine sobre la leucemia linfática crónica -la leucemia más común en adultos en nuestro país. El estudio se realizó en el Institut d’Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS) – Hospital Clínic de Barcelona, donde realicé mi tesis doctoral y sigo trabajando como investigador postdoctoral. En él participaron colegas del Barcelona Supercomputing Center (BSC) y del Centre Nacional d’Anàlisi Genòmica (CNAG), entre otros. He tenido el placer de co-liderar este trabajo junto con el Dr. Elías Campo, jefe del grupo Patología Molecular de las Neoplasias Linfoides y director del IDIBAPS.

¿Qué es la leucemia linfática crónica? ¿Y la transformación de Richter?

 

La leucemia linfática crónica (LLC) es un tipo de cáncer de los linfocitos B, las famosas células creadoras de anticuerpos que viajan por nuestra sangre. En pacientes con LLC, una de estas células B empieza a crecer sin control acumulándose en la médula ósea, la sangre periférica y los tejidos linfáticos que resulta en una linfocitosis (aumento de linfocitos en sangre), linfadenopatía (aumento del tamaño de los ganglios linfáticos) y esplenomegalia (agrandamiento del bazo). La LLC es una enfermedad relativamente indolente en la cual pueden pasar años desde su diagnóstico hasta que los pacientes requieren tratamiento. ¡Y muchos de ellos responderán bien al tratamiento! No obstante, en algunos pacientes, la enfermedad puede ser más agresiva, progresar a mayor velocidad y ser más difícil de controlar. En el extremo de la agresividad encontramos que la LLC de hasta el 10% de los pacientes puede evolucionar hacia un linfoma de células grandes. Este cambio de la LLC (célula pequeña, enfermedad relativamente indolente) a un linfoma de células grandes (sí, realmente son células más grandes) se asocia a un pronóstico realmente adverso donde todavía no disponemos de buenos tratamientos. Esta evolución se conoce como transformación de Richter, por ser el Dr. Maurice N. Richter quien reconoció esta evolución peculiar de la LLC por primera vez en 1928.

Esquema de la transformación de Richter (arriba). Imagen captada en un microscopio de la sangre de un paciente con transformación de Richter donde se pueden ver las células de la LLC y del linfoma de células grande envueltas de los glóbulos rojos presentes de forma normal en la sangre (abajo).

 

¿Cuál fue nuestro objetivo?

 

Sencillo. Decidimos intentar entender mejor las causas que hacen que una célula pequeña e indolente (LLC) se transforme en una célula grande y agresiva (linfoma de células grandes, transformación de Richter) intentando así identificar vulnerabilidades que se puedan utilizar como dianas terapéuticas. O, dicho en otras palabras, intentar aportar nuevo conocimiento que mejore el diagnóstico y tratamiento de estos pacientes de alto riesgo.

¿Qué hicimos?

 

En el biobanco del IDIBAPS-Hospital Clínic de Barcelona (banco no de dinero, pero de muestras biológicas excedentes de las obtenidas en el hospital para el diagnóstico que fueron donadas por los pacientes para investigación) teníamos células tumorales de 19 pacientes que habían desarrollado transformación de Richter. Y no solo teníamos una muestra de cada uno de estos pacientes, sino que nuestros hematólogos, patólogos y personal del biobanco habían guardado células tumorales de estos pacientes durante todo el curso de sus enfermedades. ¿Qué quiere decir esto? Que teníamos células tumorales guardadas de distintos años desde el diagnóstico de la indolente LLC hasta el momento de la transformación de Richter, la cual tuvo lugar hasta 19 años después del diagnóstico de la LLC en algún paciente. El disponer de muestras a lo largo de los años nos debería permitir reconstruir la historia evolutiva de esta transformación. ¡Esto era un tesoro! Y nos aprovechamos. Cogimos estas células tumorales que estaban guardadas en congeladores, las descongelamos y las analizamos tan a fondo como supimos. ¿Qué analizamos? Estudiamos su genoma (es decir, el ADN y los genes), su epigenoma (quien determina qué genes funcionan en cada célula) y su transcriptoma (como están funcionando dichos genes). Para ello utilizamos un gran número de técnicas, algunas de ellas un tanto novedosas. Y, por último, probamos si podíamos detener el crecimiento de estas células grandes y agresivas cancerosas in vitro (es decir, en el laboratorio) con el uso de un “nuevo” fármaco.

¿Qué descubrimos?

 

Ah, ¿aún estás aquí leyendo y quieres saber lo que descubrimos? Pues aquí va resumidito en tres puntos clave.

 

Identificación temprana de las semillas de la transformación de Richter

 

Una de las primeras cosas de las que nos dimos cuenta fue que el ADN de las células grandes y agresivas de la transformación de Richter albergaba un mayor número de mutaciones que las células de la indolente LLC. Además, vimos que centenares de estas mutaciones adicionales estaban relacionadas con un tipo concreto de quimioterapia que habían recibido los pacientes años antes (¡hasta 7 años antes!) del diagnóstico de la transformación de Richter. Este descubrimiento fue importante principalmente porque nos reveló que la célula que daría lugar a la agresiva transformación de Richter años después estaba presente desde al menos 7 años antes en algunos pacientes. La pregunta que nos hicimos en este punto fue, ¿era esta célula “vieja” una célula grande y agresiva que estuvo “dormida” durante 7 años (es decir, una célula de la transformación de Richter) o era una célula de LLC “normal” que transformó durante los siguientes años? Mediante los análisis del genoma (secuenciación del genoma completo y análisis de mutaciones concretas a nivel de células individuales) vimos que había un pequeño porcentaje de las células tumorales que décadas antes del diagnóstico de la transformación de Richter ya tenía las mutaciones más importantes que dictan dicha evolución. De forma similar, a nivel transcriptómico vimos que estas células ya tenían sus genes funcionando como una célula de linfoma grande y agresiva. Ambos resultados sugirieron que esta célula “vieja” era ya una célula de la transformación de Richter. Estos análisis sacaron a la luz que las semillas de esta agresiva transformación pueden ser detectables décadas antes de su manifestación clínica, abriendo así la puerta a que en un futuro se pueda diagnosticar la transformación de Richter antes de sus complicadas consecuencias clínicas.

 

Genes alterados y “super-funcionando”

 

Hasta aquí habíamos identificado una “siembra temprana” de la transformación de Richter, pero ¿qué diferencia una célula de la LLC y una de la transformación de Richter? Primero nos fijamos en su ADN y vimos que había un número de genes que estaban mutados recurrentemente en las células de Richter. Estos genes que estaban alterados son los encargados de regular la proliferación (o crecimiento) de las células y su ciclo de división. Además, encontramos algunos genes alterados que se encargan de modular el epigenoma de las células. Fue también interesante identificar que muchos de estos genes mutan de forma conjunta mediante alteraciones que (los científicos) llamamos cromotripsis, que no es ni más ni menos que un proceso catastrófico en el que el ADN se rompe en pedacitos y cuando los mecanismos de reparación de la célula intentar reconstruir “el puzzle” lo hacen mal e introducen errores.

No menos interesante fueron los resultados de la comparación del epigenoma y el transcriptoma de las células de la LLC y de la transformación de Richter. En estos análisis encontramos centenares de genes que estaban funcionando de forma distinta en ambos tipos de células. Cuando los analizamos en detalle pudimos identificar que muchos de ellos estaban relacionados con funciones muy concretas de las células. Nos llamó especialmente la atención el número de genes relacionados con el funcionamiento del metabolismo celular que estaban “funcionando demasiado” en estas células de Richter.

Nuevas potenciales dianas terapéuticas: ¡paramos su crecimiento in vitro!

 

Finalmente, nos preguntamos si algunos de los genes y vías que habíamos visto alteradas en estas células agresivas podrían ser utilizadas como futuras dianas terapéuticas. Para explorar esta hipótesis nos centramos en la posible inhibición de la vía del metabolismo que comentaba anteriormente (para aquellos conocedores del tema, me refiero a la vía de fosforilación oxidativa). Para ello volvimos a descongelar las células que teníamos guardadas en los congeladores y estudiamos cómo crecían in vitro. Vimos que cuando tratábamos las células de Richter con un fármaco que inhibe esta vía metabólica reducíamos en un 49% su proliferación. Vale la pena destacar que este “nuevo” fármaco que utilizamos por primera vez para combatir la transformación de Richter, conocido como IACS-010759, se está testando en ensayos clínicos en otros tipos de leucemias y tumores sólidos. Nuestros resultados sugieren que este fármaco (u otros que inhiban estas vías identificadas) pueden representar potenciales futuras terapias para pacientes con transformación de Richter.

 

¿Y ahora qué?

 

Gracias a este estudio ahora entendemos mejor el cómo y el cuándo de la transformación de Richter, lo que, a mayor escala, nos ayuda a entender mejor como evolucionan los tumores a lo largo de los años. Aunque a corto plazo no repercuta en los pacientes, este estudio abre la puerta a que a medio plazo se pudiera diagnosticar y tratar de formar más precisa esta agresiva transformación de la LLC. En el ámbito de la investigación aún nos quedan algunas preguntas por resolver. Quizás la pregunta del millón es ¿por qué unas células tan agresivas están “dormidas” durante tantos años? Espero que la ciencia nos dé repuesta a esta (y otras) preguntas pendientes. Y, por qué no, que os lo pueda volver a contar en Dciencia.

 

 

Links de interés y referencia

 

Artículo científico: https://www.nature.com/articles/s41591-022-01927-8

Resumen científico del artículo (en inglés): https://t.co/3fOjGGvxE4

Referencia: Nadeu F, Royo R, Massoni-Badosa R, Playa-Albinyana A, Garcia-Torre B, Duran-Ferrer M, Dawson KJ, Kulis K, Diaz-Navarro A, Villamor N, Melero JL, Chapaprieta V, Dueso-Barroso A, Delgado J, Moia R, Ruiz-Gil S, Marchese D, Giró A, Verdaguer-Dot N, Romo M, Clot G, Rozman M, Frigola G, Rivas-Delgado A, Baumann T, Alcoceba M, González M, Climent F, Abrisqueta P, Castellví J, Bosch F, Aymerich M, Enjuanes E, Ruiz-Gaspà S, López-Guillermo A, Jares P, Beà S, Capella-Gutierrez S, Gelpí JL, López-Bigas N, Torrents D, Campbell PJ, Gut I, Rossi D, Gaidano G, Puente XS, Garcia-Roves PM, Colomer D, Heyn H, Maura F, Martín-Subero JI, Campo E. Detection of early seeding of Richter transformation in chronic lymphocytic leukemia. Nature Medicine [28, 1662-1671 (2022); DOI: 10.1038/s41591-022-01927-8].

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About the Author: Ferrán Nadeu

Licenciado en Biotecnología (Universitat de Barcelona), máster en Bioinformática (Universitat Pompeu Fabra) y doctor en Biomedicina (Universitat de Barcelona). Actualmente, investigador postdoctoral en el Institut d’Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS, Barcelona). Su investigación se centra en el uso de herramientas informáticas para entender mejor el origen y el desarrollo de las leucemias y los linfomas. Ha participado en estudios que han permitido caracterizar el genoma y la evolución de le leucemia linfática crónica, el linfoma de células del manto y el linfoma B difuso de células grandes, entre otros.

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