Carl June y el descubrimiento de la inmunoterapia CAR T

Hace ya unos años os hablamos en un post de lo que era la inmunoterapia CAR T. Al final de ese post, en un recuadro os contábamos brevemente quién era Carl June y mencionábamos su historia personal. Hoy os vamos a contar más en profundidad cómo el Dr. June descubrió esta terapia que ya está cambiando la vida a pacientes de todas partes del mundo. Y os lo contamos porque su paciente más conocida, Emily Whitehead, cumplirá en mayo nueve años libre de cáncer.

Carl June trabajó durante veinte años en la US Navy, además de licenciarse en medicina en el Baylor College of Medicine. En esos veinte años su trabajo de investigación se centró en cómo mejorar el tratamiento de las bajas en combate. Publicó más de 100 papers y obtuvo veinte patentes. Fundamentalmente estudió inmunopatología y enfermedades infecciosas. En los años 80, Carl June empezó a trabajar en el virus del SIDA (VIH). En 1996 a su mujer, Cynthia, le diagnosticaron un cáncer de ovario. Este hecho fue el detonante para que June comenzara a investigar contra el cáncer. Su mujer falleció en 2001, cuando él ya se había trasladado a la Universidad de Pennsylvania para centrarse completamente en buscar una terapia contra el cáncer basada en la estimulación del propio sistema inmune para vencer a la enfermedad.

June pensaba que el sistema inmune podía ser un arma muy poderosa para luchar contra el cáncer. Solo había que saber cómo hacerlo. Así, básicamente podemos decir que su idea consistía en desarrollar sistemas inmunitarios sintéticos, diseñados para identificar y eliminar células cancerosas. Gracias a la biología sintética y a la ingeniería genética, desarrollar estos sistemas inmunes fue posible para su equipo. Partieron de dos elementos básicos del sistema inmune, como son los linfocitos T y B. La idea era combinar las dos acciones fundamentales (y diferentes) de los Lt y los Lb para combatir el cáncer. Así, se planteó insertar los genes de los anticuerpos que fabrican los Lb en los Lt. Para introducir esos genes se necesitaba algo, una herramienta apropiada que portara esos genes y lograra integrarlos en el genoma de los linfocitos T. La “herramienta” escogida fue el VIH o virus del SIDA. Por supuesto el VIH ha sido modificado para no provocar la enfermedad. El resultado son células quiméricas, linfocitos T que son capaces de fabricar anticuerpos procedentes de linfocitos B.

Dr. Carl June

En 2010 el equipo de June comenzó a tratar tres pacientes con leucemia linfática crónica, en estado avanzado. Uno de los pacientes era un sargento retirado de la marina de EE. UU. y oficial de prisiones. Su pronóstico indicaba que le quedaban solo unas semanas de vida. De hecho, incluso había pagado ya su funeral. Cuando se le trató le subió mucho la fiebre, desarrolló fallo multiorgánico y entró en coma. Se le consideró en estado terminal e incluso se le administró la extremaunción. Sin embargo, 28 días después de haberle administrado la infusión con las células CAR T, despertó del coma. Su estado clínico mejoró hasta tal punto que no había rastros de leucemia en las biopsias de médula ósea que se le realizaron. De los tres pacientes tratados, dos han estado en remisión total durante al menos ocho años. El tercero ha tenido una remisión parcial. Estamos hablando de pacientes con leucemias muy avanzadas, con masas tumorales muy grandes. Tras la infusión con las células CAR T, la médula ósea de estos pacientes comenzó a fabricar millones de células CAR T que ataban a esas masas tumorales, llegando a hacer desaparecer más de diez kilos de tumor por paciente. El equipo del Dr. June descubrió que una sola célula CAR T es capaz de eliminar hasta mil células tumorales.

El siguiente paso fue el caso de Emily Whitehead

El caso de Emily Whitehead

En abril de 2012 Emily era una niña de seis años con leucemia linfoblástica aguda. Había sido tratada ya con ciclos de quimio y radioterapia durante varios años. Pese a todos los tratamientos, había sufrido tres recidivas (desaparece la enfermedad y, al cabo del tiempo, vuelve a aparecer). Su leucemia era muy avanzada en el momento en que el caso llegó al equipo de June. De hecho, tenía metástasis en el hígado y el bazo.

Emily se convirtió entonces en la primera paciente infantil del mundo en ser tratada con CAR T. Tras el tratamiento con CAR T, al igual que con el sargento retirado, no hubo ningún signo de mejoría, de hecho, empeoró. Empeoró tanto que al tercer día entró en coma y hubo que hacerle una reanimación cardiopulmonar. Hubo que ponerle soporte vital, porque presentaba fallo renal y pulmonar. Su temperatura subió hasta 41 ºC durante tres días. Los médicos eran incapaces de determinar qué le provocaba esa fiebre elevada. No había ningún signo de infección. Stephan Grupp, oncólogo que le ha administrado el tratamiento con CART, urge al laboratorio de análisis a que le miren las citoquinas. Es una prueba que, de acuerdo con el protocolo, tarda dos semanas en hacerse.  Sin embargo, ante la urgencia, el laboratorio le remite el resultado en un par de horas. El análisis revela que la niña tiene el nivel de interleucina-6 (Il-6) mil veces más alto de lo normal. No saben la razón de estos niveles, que no son producidas por las células CAR T. Pero ahora la prioridad es reducir esos niveles exageradamente altos. En la reunión clínica nadie cómo hacerlo disminuir la Il-6. Se lo cuentan a Carl June, que ese día está en un congreso en Seattle.

Y aquí es cuando se produce una de esas maravillosas coincidencias que se dan en avances científicos. Por pura casualidad, una de las hijas de June padece una artritis infantil. Como padre y científicos, June está muy al tanto de todas las terapias para esa artritis. Justo unos meses antes de que Emily ingresara en el hospital, la FDA había aprobado un nuevo fármaco, tocilizumab, para el tratamiento de esa forma de artritis juvenil. Y, precisamente, el tocilizumab actúa disminuyendo los niveles de Il-6. Necesitaban urgentemente este medicamento. Y una nueva casualidad les ayudó. El hospital en el que estaba ingresada Emily, Hospital de Niños de Philadelphia, lo había adquirido recientemente, para tratar la artritis. En condiciones normales, de no tener el tocilizumab en stock, hubiera tardado dos días en llegar… y Emily, probablemente, no disponía de ese tiempo. De todas maneras, las cosas no fueron fáciles. Cuando June les propuso a los médicos de Emily que la trataran con tocilizumab, le contestaron que era muy arriesgado, no estaban convencidos. Pero como Emily no respondía a ningún tratamiento para bajar la fiebre y recuperar su tensión arterial normal, finalmente su médico pidió autorización para utilizar el fármaco tanto al comité correspondiente como a los padres de Emily. El tocilizumab se le pudo administrar a Emily esa misma tarde, y poco después empezó a mejorar muy rápidamente. Recuperó la conciencia el día que cumplía siete años. Y 23 días después de empezar el tratamiento con CAR T, el cáncer había desaparecido.

Aquí tenéis un pequeño documental de tres minutos donde los protagonistas explican el caso de Emily.

 

Como os hemos dicho al principio, en mayo de 2021 Emily Whitehead lleva libre de cáncer ya nueve años.

Foto de mayo de 2020 (https://emilywhiteheadfoundation.org/)

Actualmente a esta reacción de fiebre elevadísima y otros síntomas se le denomina CRS, síndrome de liberación de citoquinas y se ha visto que aparece en casi todos los pacientes que responden al tratamiento con CAR T. Y curiosamente, no aparece en aquellos que no responden a este tratamiento.

De los 30 pacientes a los que se trató inicialmente con CAR T, el tratamiento tuvo éxito en 27, es decir, el 90%. Pensemos que se trata de pacientes con cáncer avanzado, por lo que la tasa de éxito es absolutamente espectacular.

El tratamiento con células CAR T es la primera terapia génica y celular aprobada y ya en uso en muchos países, entre ellos España. Inicialmente se aprobó para la leucemia infantil, pero actualmente su aprobación y uso se está extendiendo a otros tipos de tumores, como linfoma refractario adulto.

O dejamos finalmente una emocionante charla del Dr. June contando el caso de Emily Whitehead.

 

 

About the Author:

Alberto Morán
Licenciado en farmacia por la Universidad Complutense de Madrid. Realicé mi tesis doctoral en el Departamento de Bioquímica y Biología Molecular de la Facultad de Farmacia. Posteriormente hice un Máster en Dirección de Empresas Biotecnológicas. Trabajé casi un año en una consultoría de biotecnología. Posteriormente fui investigador y docente en la Universidad Complutense de Madrid durante siete años. Mi carrera investigadora se desarrolló en el estudio de los mecanismos moleculares del cáncer (colon y pulmón esencialmente). En noviembre de 2012 abandoné definitivamente el laboratorio. En la actualidad soy titular de una oficina de farmacia.

One Comment

  1. Avatar
    rafael 2021/05/11 at 3:32 pm - Reply

    Interesante articulo. recomendable para todos

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