En este blog ya hemos hecho varios artículos sobre el envejecimiento, explicando los cambios biológicos que se producen al envejecer y también las estrategias para frenar este proceso natural. Hoy os vamos a explicar cómo el equipo de Salvador Macip, al que ya entrevistamos en Dciencia, ha logrado un importante avance en relación con las células senescentes.

Un equipo de investigadores de la Universitat Oberta de Catalunya (UOC) y de la Universidad de Leicester (Reino Unido) liderado por el Dr. Macip, ha desarrollado un nuevo método basado en anticuerpos para eliminar células senescentes.

¿Qué son las células senescentes?

Como ya explicamos en su momento, la senescencia es un proceso que hace que la célula deje de dividirse cuando acumula muchos defectos. Es, por tanto, un mecanismo defensivo que evita que las células dañadas se propaguen. En principio se trata de algo beneficioso, puesto que ayudaría a prevenir enfermedades, como el cáncer. Imaginemos que una célula llena de errores genéticos siguiera dividiéndose. Todas sus descendientes acumularían estos fallos y podrían crecer de manera aberrante.  y así, por ejemplo, ayuda a prevenir el cáncer. Sin embargo, el proceso se puede convertir en perjudicial y acelerar el envejecimiento cuando los tejidos agotan su capacidad de regeneración y de eliminar las células senescentes (algo que normalmente hace el sistema inmune).

Imagen del blog molasaber.org, tomada con permiso de su autor, Carlos Pazos

De hecho, se sabe que hay acumulación de estas células senescentes que no se pueden dividir en enfermedades relacionadas con el envejecimiento como la diabetes de tipo 2, algunos tipos de cáncer o el alzhéimer. Las células senescentes producen secreciones extracelulares (SASP) con efectos complejos sobre los tejidos en los que se encuentran. Entre estos efectos parece ser que se provoca un aumento de la inflamación. Se sabe también que los procesos inflamatorios están detrás de muchas de las enfermedades, como la osteoartritis, el cáncer, la diabetes, la fibrosis…

El resumen sería que, ante una agresión, las células entran en parada, dejan de dividirse y empiezan a secretar señales moleculares que estimularían la reparación y se cree que la propia eliminación de estas células dañadas. Pero en ocasiones este sistema falla, por causas diversas (demasiado daño, fallos en la eliminación de las células…). Entonces la secreción de moléculas es constante y se vuelve contraproducente, dando lugar a enfermedades.

Eliminación de células senescentes

Desde hace unos cuantos años se sabe que es posible eliminar células senescentes sin dañar al organismo. Además, se ha visto en modelos animales que esta eliminación provoca mejoras en las denominadas enfermedades asociadas al envejecimiento. Estas investigaciones han llevado a la aparición de los senolíticos, que son fármacos que eliminan a estas células senescentes. Es en este marco en el que tenemos que poner el trabajo publicado por el equipo del doctor Macip. Es decir, no se trata tanto de evitar el envejecimiento, sino de atacar las enfermedades asociadas al mismo. Existen varias sustancias que actúan como senolíticos, quizás la más conocida es la rapamicina. Sin embargo, este compuesto, al igual que otros, adolece de un problema importante y es su falta de especificidad, lo cual provoca importantes efectos secundarios.

Anticuerpos frente a células senescentes

Los investigadores de la UOC y la Universidad de Leicester han enfocado su trabajo, publicado en Scientific Reports, en la búsqueda de senolíticos específicos, que, por lo tanto, puedan tener una mayor relevancia clínica. Para ello, lo primero que hicieron fue estudiar el surfaceoma de las células senescentes. Es decir, estudiaron todos los marcadores de superficie de estas células, con el fin de encontrar moléculas específicas de estas células.

Por otras parte, utilizaron nanoMIPs, que son nanopartículas poliméricas que son capaces de reconocer y unirse a otras moléculas como si fueran “anticuerpos de plástico” y demostraron que estas nanoMIPs se pueden unir a marcadores extracelulares y después destruir la célula.

A partir de aquí, los investigadores han propuesto el uso de anticuerpos frente a la B2M, que es una molécula de superficie que expresan las células senescentes. Este experimento fue la base para el siguiente paso, diseñar un senolítico específico que se pueda usar en humanos, esta vez basado en anticuerpos. El anticuerpo diseñado por su laboratorio es lo que se denomina un conjugado anticuerpo-fármaco. Se trata de un anticuerpo que se une específicamente a las células que presentan en su superficie a la molécula B2M y llevan un fármaco, duocarmicina, de manera totalmente específica a las células a las que se han unido.

Simultáneamente los experimentos se llevaron a cabo con células no senescentes, demostrando que a ellas el tratamiento no les afectaba en absoluto. Estamos, por tanto, ante un abordaje absolutamente específico, lo cual minimizaría mucho los efectos secundarios en su posible aplicación clínica.

Posibles aplicaciones

Este tipo de anticuerpos podrían convertirse en una estrategia terapéutica para pacientes que muestren los primeros síntomas de enfermedades como el alzhéimer, la diabetes tipo 2, el párkinson, la artritis, las cataratas o algunos tipos de cáncer. A la larga, estos fármacos podrían también mejor el proceso de envejecimiento es personas con peor calidad de vida (lo que se llama fragilidad).

Artículo original

Poblocka, M., Bassey, A.L., Smith, V.M. et al. Targeted clearance of senescent cells using an antibody-drug conjugate against a specific membrane marker. Sci Rep 11, 20358 (2021).

https://www.nature.com/articles/s41598-021-99852-2