El proceso de desarrollo de un medicamento supone un largo camino como ya descubrimos en este artículo anterior (1). De entre todas las etapas, hoy nos vamos a centrar en el salto del laboratorio a los humanos: los ensayos clínicos.

Este ámbito tiene especial relevancia en nuestro país ya que España fue el líder de Europa en 2024 en la realización de ensayos clínicos, con un total de 930 estudios autorizados (2), y es también un referente a nivel mundial (3).

La evolución de los ensayos clínicos

Los ensayos clínicos son estudios experimentales en seres humanos que permiten evaluar nuevos tratamientos (incluyendo medicamentos convencionales, biológicos, genéricos, productos sanitarios, vacunas…) para determinar su indicación, eficacia y seguridad antes de ser aprobados y comercializados para la población general.

Existen diversas referencias históricas que apuntan a una evolución paulatina de los ensayos clínicos desde simples pruebas comparativas que datan del siglo VI a.C., hasta los rigurosos diseños controlados que se realizan hoy en día.

Uno de los ejemplos históricos documentados más famosos es el del médico escocés James Lind, que en 1747 comparó el efecto de diferentes dietas en marineros con escorbuto, demostrando la eficacia de los cítricos para prevenir esta enfermedad (4).

No es raro encontrar relatos de épocas pasadas en donde predominaban participantes con pocos recursos económicos o personas vulnerables. Por ello, en paralelo a la modernización metodológica de los ensayos clínicos, se ha ido estableciendo un compromiso con la protección de los derechos de las personas participantes. El abuso de los derechos humanos ocurrido en los campos de concentración nazi durante la Segunda Guerra Mundial, supuso un punto de inflexión en la investigación en humanos. A partir de ese momento empezaron a surgir códigos y regulaciones que han marcado las directrices de la experimentación clínica, como el Código de Nuremberg de 1947, en donde se hace imprescindible el consentimiento informado y voluntario de los participantes en la investigación, o la Declaración de Helsinki de 1964, en donde se establecieron los principios éticos fundamentales para la investigación médica en seres humanos.

A pesar de que todavía sigue existiendo un cierto estigma alrededor de los ensayos clínicos por la percepción del riesgo de recibir un tratamiento cuya efectividad aún está en estudio, en muchas ocasiones estos suponen una opción de tratamiento innovadora cuando no se dispone de un tratamiento convencional eficaz para una enfermedad. Además, la colaboración y generosidad de los pacientes es fundamental para que exista una investigación que pueda impactar directamente en los pacientes del futuro.

Clasificación de los ensayos clínicos

Con la evolución de los ensayos clínicos a lo largo de la historia se han introducido diferentes estrategias para incrementar la robustez de los mismos. Así, en función de las características de su diseño, podemos clasificarlos:

1- Por metodología

• Controlado: se comparan los resultados obtenidos en un grupo de estudio con los de un grupo control.
• No controlado: no existe la comparación con grupos control. En los grupos de estudio se miden las dosis toleradas, la eficacia y el comportamiento del fármaco en el organismo.

2- Por grado de enmascaramiento

• Ensayo abierto o no ciego: todas las personas implicadas en un ensayo clínico conocen el tratamiento que recibe el paciente.
• Simple ciego: el paciente no conoce el tratamiento que está recibiendo.
• Doble ciego: ni el paciente ni el investigador conocen el tratamiento que recibe el participante.
• Triple ciego: ni el paciente, ni el investigador ni el analista de datos conocen el tratamiento que recibe cada participante.

3- Por objetivo

• Ensayos clínicos de Fase I

• • Supone la primera administración a un ser humano. Habitualmente se prueba en grupos pequeños de sujetos sanos, aunque se puede administrar a pacientes con potencial beneficio terapéutico como, por ejemplo, pacientes con cáncer.
  • El objetivo es evaluar la tolerancia, la seguridad, la toxicidad y la farmacocinética, es decir, cómo el fármaco se absorbe, distribuye, metaboliza y elimina del organismo.

• Ensayos clínicos de Fase II

• • Se administra a un grupo reducido de pacientes con posible beneficio terapéutico.
  • El objetivo es confirmar la dosis capaz de producir una respuesta eficaz y evaluar el perfil de reacciones adversas.

• Ensayos clínicos de Fase III
  • Se administra a un grupo grande de pacientes (de cientos a miles) con posible beneficio terapéutico.
  • El objetivo es evaluar el balance beneficio/riesgo del nuevo fármaco con respecto a un tratamiento de referencia ya comercializado para la enfermedad. Para ello se compara el perfil de eficacia y de reacciones adversas con un grupo control tratado con el fármaco de referencia.

• Ensayos clínicos de Fase IV
  • Son estudios que se realizan después de que un medicamento se haya aprobado y comercializado, con el objetivo de estudiar la eficacia y los efectos secundarios del nuevo tratamiento a largo plazo en la población a la que va dirigido. También se pueden evaluar nuevas indicaciones.

Todos los medicamentos en estudio tienen que transitar por todas estas fases de manera secuencial, con el propósito de confirmar si son una alternativa mejor a la que ya se dispone en el mercado para una determinada enfermedad e indicación. Para hacernos una idea de la complejidad de este proceso, la mayoría de los medicamentos que se investigan finalizan su andadura en fases tempranas, y los pocos que completan todas las fases y llegan a comercializarse lo hacen tras 10-12 años de investigación y una fuerte inversión económica.

Fases de un ensayo clínico. Realizado por la autora con BioRender

¿Cómo se desarrolla un Ensayo Clínico?

Como ya podréis intuir, poner en marcha un ensayo clínico no es tarea sencilla. Cuando fruto de las investigaciones pre-clínicas se obtiene una molécula candidata a interferir en el desarrollo de una enfermedad, se inicia la búsqueda de una compañía que invierta en el desarrollo galénico del fármaco, es decir, que introduzca esa molécula en un comprimido, en una cápsula o en un líquido para administración intravenosa.

A continuación, se necesita financiación para arrancar un ensayo clínico en los hospitales. Ésta suele provenir a menudo de compañías farmacéuticas (5), aunque también pueden promoverla universidades, hospitales y centros de investigación a través de proyectos; instituciones, agencias y programas de investigación de los Gobiernos; o grupos cooperativos. Es obligatorio también cumplir con los requisitos y la legislación vigente de las agencias reguladoras como la Agencia Europea del Medicamento (EMA) en Europa o la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) en España, para solicitar el inicio de la investigación en humanos. Las agencias evalúan la documentación presentada, pueden pedir aclaraciones y emiten un dictamen final. Si éste es positivo se puede poner en marcha el ensayo clínico.

Los promotores de los ensayos, que son las entidades financiadoras de los mismos, buscan entonces, a través de visitas de selección y negociación, hospitales en donde llevar a cabo los estudios. Una vez seleccionados, se encargan de formar meticulosamente a todo el personal del hospital implicado en la realización del ensayo clínico en todos los procedimientos del estudio: pruebas que hay que hacer a los pacientes, forma de administrar el tratamiento, manejo de reacciones adversas, procesamiento de los datos… Para que todo funcione correctamente, es necesaria la estrecha colaboración interdisciplinar de personal médico/investigador, de enfermería, de farmacia, de coordinadores de ensayos clínicos, de entrada de datos, de citación, de laboratorio, de gestores de proyectos, de gestores económicos, de gestión de documentos y de calidad.

Los promotores evalúan paulatinamente los resultados de los ensayos para valorar el balance beneficio-riesgo del medicamento en investigación. En todo este proceso se continúa notificando los avances, las enmiendas y los eventos adversos graves a las autoridades regulatorias mediante informes periódicos. Al finalizar el estudio, si los resultados son positivos, los promotores pueden plantear la puesta en marcha de nuevos ensayos clínicos de fases más avanzadas (II o III) o iniciar los trámites para solicitar la autorización de comercialización del medicamento si el ensayo era de fase III.

Todas las partes implicadas en el desarrollo de ensayos clínicos deben cumplir con las Buenas Prácticas Clínicas (BPC), una norma internacional de calidad ética que garantiza la protección de los derechos de los participantes en los ensayos y la credibilidad de los datos del ensayo clínico (6). En toda la duración del ensayo se pueden poner en marcha tres medidas de control de calidad para garantizar que los ensayos clínicos se lleven a cabo en conformidad con las directrices BPC: las visitas de seguimiento del promotor, las auditorías de los promotores, auditores externos o agencias reguladoras, y las inspecciones de las agencias reguladoras (7).

Como veis, todo este proceso está muy controlado, protocolizado y vigilado para garantizar en todo momento la integridad de los resultados y los derechos de los pacientes. Aunque la parte burocrática tiene un gran peso, el foco de trabajo siempre van a ser los pacientes con el objetivo último de conseguir terapias efectivas que mejoren la calidad de vida y bienestar de la población. Por ello, desde los hospitales tenemos una fuerte convicción para acompañar y guiar a los pacientes en el tránsito de su enfermedad y a lo largo de todo el tratamiento con el medicamento en investigación.

Bibliografía

1. El proceso de desarrollo de un fármaco | Dciencia [Internet]. [cited 2025 Dec 1]. Available from: https://www.dciencia.es/el-proceso-de-desarrollo-de-un-farmaco/
2. España, líder en investigación clínica de medicamentos [Internet]. [cited 2025 Dec 1]. Available from: https://www.aemps.gob.es/informa/espana-lider-europeo-en-investigacion-clinica-de-medicamentos/
3. 10 claves por las que España es líder mundial en ensayos clínicos [Internet]. [cited 2025 Dec 1]. Available from: https://www.farmaindustria.es/web/reportaje/estas-son-las-10-razones-por-las-que-espana-es-un-lider-mundial-en-ensayos-clinicos/
4. Bakke OM., Carné Cladellas X, García Alonso F. Ensayos clínicos con medicamentos : fundamentos básicos, metodología y práctica. Doyma; 1994. 294 p.
5. El 83% de los ensayos clínicos los promueve la industria farmacéutica [Internet]. [cited 2025 Dec 1]. Available from: https://www.farmaindustria.es/web/otra-noticia/mas-de-ocho-de-cada-10-ensayos-clinicos-que-se-realizan-en-espana-los-promueve-la-industria-farmaceutica/
6. BUENA PRÁCTICA CLÍNICA ICH E6 (R3) 2025 Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.
7. Clinical Trial Audits, Monitor Visits, and Inspections: Understanding the Differences – RealTime [Internet]. [cited 2025 Dec 1]. Available from: https://realtime-eclinical.com/2023/09/07/clinical-trial-audits-monitor-visits-and-inspections-understanding-the-differences/