Introducción

Si a lo largo de la breve, aunque intensa historia de la biología, ha habido una metáfora que ha conseguido ocupar la imaginación tanto de científicos como de la población en general, esa ha sido la idea de que la célula no es más que una máquina de propiedades e interconexiones de extrema complejidad. Términos como fábrica molecular, switches, programa genético, llave y cerradura, motor, bomba, túbulos o, directamente, central eléctrica celular inundan nuestro léxico técnico y la literatura.

Referenciando a Richard Dawkins, si ha habido un meme cuya influencia ha sido vital para nuestra comprensión del corpus iuris en biología ese ha de ser nuestra Concepción Mecánica de la Célula, o CMC en adelante. Pero ¿es está metáfora empíricamente cierta o, al menos, práctica? Si conociéramos con absoluta precisión todos nuestros componentes, así como todas las relaciones entre ellos, ¿seríamos capaces de predecir el comportamiento celular, rediseñarnos o mejorarnos? ¿O somos los seres vivos algo completamente distinto a un robot complejo? Con este artículo no solo pretendo exponer por qué la CMC falla como analogía, sino también transmitir a través de tres mitos cómo nuestra ignorancia sobre la naturaleza puede ser sustancialmente mayor de lo que ya imaginábamos.

¿Pueden las máquinas pensar? Esto debería comenzar con definiciones del significado de los términos «máquina» y «pensar».

– Alan Turing, 1950

Antes de discutir si la célula es o no una máquina, tenemos que definir de alguna manera qué conocemos como máquina. Brevemente, una máquina es la conjunción de una lista de partes o elementos que la componen junto con un plano, un diseño previo, que determina cómo dichos elementos habrán de interactuar entre sí. Una buena máquina es por definición eficiente, específica, rutinaria (esto es, sigue los mismos pasos cada vez para llegar a un fin concreto) y discontinua (es decir, que el producto final no deja de ser la suma de una serie de procesos pausables). Pues bien, las células no son, en absoluto, nada de esto.

La célula, a diferencia de una máquina, es un sistema fluido que sobrevive en un estado muy lejano al equilibrio termodinámico intercambiando constantemente energía y materia con su entorno. Con la pericia suficiente alguien podría deducir el funcionamiento de una nevera abriéndola y observando sus partes. En una célula eso es de facto imposible, no por una cuestión de complejidad, sino de función. En una célula la función no la determinan sus partes: las proteínas, azúcares o grasas, sino las interacciones que estas establezcan en un contexto y momento dado.

Para la célula el contexto lo es todo. De hecho, el abrir la célula como si de una nevera se tratara ha sido la única aproximación posible que teníamos hasta hace relativamente poco. Las técnicas de microscopía, aun siendo realmente avanzadas, únicamente nos permitían observar imágenes estáticas del interior celular, mostrándonos una organización y rigidez, clasificación y compartimentación que difícilmente reflejan la realidad dinámica celular. No ha sido hasta que han aparecido tecnologías de célula-única o incluso de molécula única que hemos podido explorar qué ocurre realmente a lo largo del tiempo dentro de las fronteras de la vida.

Mito 1: La estructura nativa de las proteínas determina su función

Este mito se basa en la concepción de las proteínas como estructuras precisas y finamente definidas, capaces de autoensamblarse en base únicamente a su secuencia de aminoácidos para así obtener la única conformación biológicamente activa, la nativa. Se trata de una perfecta extensión del dogma central de la biología molecular, siendo el ADN el que, en última instancia, determina la función del gen que alberga. Las proteínas serían macromoléculas que seguirían un equilibrio estático, en donde las propiedades de la estructura la determinan los elementos que la componen. Una máquina no es sino la suma de sus partes después de todo.

La realidad, sin embargo, es que las proteínas se encuentran en estados transitorios, semi fluidos, altamente dinámicos y sujetos, e incluso gobernados, por una vibración constante. Las proteínas, lejos de tener una sola conformación, exploran a lo largo de su vida una superficie energética compuesta por innumerables estados conformacionales. En la naturaleza, a diferencia de las máquinas, el pleomorfismo (múltiples formas) y pleiotropismo (múltiples funciones) no son la excepción, sino la norma.

No es por tanto de extrañar que el 75% de las proteínas relacionadas con la señalización celular, las que gobiernan el comportamiento de la célula, contengan grandes dominios que, directamente, carecen de cualquier estructura definida. De hecho, el 25% de todas las proteínas son intrínsecamente desordenadas y sus funciones, si es que acaso son definibles, dependen tanto del contexto y el entorno, como de fluctuaciones estocásticas fruto del movimiento browniano (movimiento molecular al azar), no de un diseño preestablecido por el genoma.

Figura 1 | ¿Es la célula una máquina? Arte representando la Concepción Mecánica de la Célula. Fuente: DALLE-3

Incluso complejos tan conservados y en apariencia monofuncionales como el ribosoma tienen, en realidad, otras muchas funciones que poco o nada se relacionan con la traducción proteica. Tampoco las enzimas se libran de esto y, aunque tradicionalmente se concebían como el epitome de la especificidad, ahora se sabe que la eficiencia de sus actividades depende de su interacción con múltiples ligandos, sustratos, polimerización con otras proteínas, temperatura o acceso estérico.

Muchas enzimas que en su momento se pensaba que transformaban un único sustrato en realidad resultan ser bastante más laxas y variadas, tanto, que se acuñó el término moonlighting, en inglés pluriempleo, para referenciar su afinidad por más de un sustrato. En los casos más extremos conocidos nos encontramos a la Metano Monooxigenasa, una enzima capaz de hidroxilar el metano a metanol. Bueno, en realidad hidroxila el metano y a otros 150 compuestos completamente distintos.

Un tercer ejemplo maravilloso es la síntesis de los microtúbulos. Lejos de ser un ensamblaje preciso, continuo y predecible, en los últimos años se ha observado cómo es, más bien, una especie de danza convulsa que, dependiendo de las señales, tiende hacia la síntesis o la degradación. Es el sumatorio de todas estas señales que recibe el microtúbulo las que dirigen, empujan, el desorden y vibración ya existente hacia una dirección. Aumentan la probabilidad de que el complejo vibre hacia la síntesis, pero el microtúbulo, o la proteínas motoras en general, se mueven gracias al movimiento caótico que poseen, no a pesar de él.

Eso sí, esto no quiere decir que no existan proteínas que realmente se muevan con la precisión y contundencia de verdaderas máquinas moleculares, y es posible que muchas de ellas coexistan en un punto intermedio entre la CMC y el equilibrio dinámico basado en el caos. Tal y como nos recuerda Nicholson en Is the Cell really a machine?, nadie ha visto a una kinesina moverse por el microtúbulo.

Lo único que tenemos son interpretaciones ampliamente distintas de los mismos datos. Lo que sí que resulta ampliamente claro es que la CMC falla cuando dicta que las proteínas basan su función en el autoensamblado, siendo más bien una autoorganización flexible que, gracias a la falta de precisión, la célula puede adoptar formas, fenotipos y comportamientos similares con elementos enteramente distintos. Y esto nos lleva al segundo mito.

Mito 2: Toda la información celular está codificada en el núcleo

Tal y como hemos visto, la información espacial y funcional de los elementos celulares dista de estar determinada únicamente en el núcleo. El movimiento estocástico de las moléculas genera una autoorganización celular que es capaz de sembrar orden del desorden en ausencia de un diseño predeterminado. Los genes, así como todas las moléculas derivadas de ellos, como las proteínas o el ARN, podemos decir que conforman el sustrato de la célula, que se usará para influir en procesos gobernados por interacciones y fenómenos físicos existentes mucho antes de la aparición de ADN en La Tierra.

Esto por supuesto no quiere decir que no haya información de valor codificada en el ADN. Al contrario, es innegable que el dogma central de la biología molecular es un componente absolutamente principal dentro de la gobernanza celular. Lo que me gustaría trasmitir es que conocer los elementos que este codifica, así como sus interacciones (las partes y el plan de la máquina) no es condición suficiente, aunque con toda probabilidad necesaria, para predecir el comportamiento de la célula.

Lo que una proteína hace depende del entorno en el que se encuentra y las interacciones con la que le toque lidiar. Intentar abordar la fenomenología de la célula sin aceptar que esta es mucho más compleja que la suma de sus partes in vitro es, en muchos casos, un ejercicio fútil, y en mi opinión, reduccionista. Analizar minuciosamente una proteína in vitro sirve para conocer minuciosamente a una proteína in vitro, poco más.

Figura 2 | Clásico diagrama del metabolismo celular como si de un circuito eléctrico se tratase. Un estudiante de bioquímica suele aterrarse al observar la magnitud y complejidad del sistema, pero en lo que no se suele hacer hincapié es que esta circuitería perfectamente definida no es tal. Este diagrama está sumamente simplificado, faltando todas las proteínas de regulación génica que lo gobiernan, modificaciones enzimáticas, ligandos alostéricos, ARN y, por supuesto, no comprender que la inmensa mayoría de los nodos del circuito cumplirán una retahíla de funciones alternativas no definidas todavía. Fuente: Roche

Mito 3: El comportamiento celular es predecible a partir de las condiciones iniciales

Uno de los hitos biotecnológicos recientes más importantes ha sido el desarrollo de métodos que nos permiten estudiar el comportamiento de cada célula individualmente. Hasta ahora la única forma de obtener suficiente material biológico para su estudio era utilizando una población celular homogénea, y las conclusiones obtenidas se extrapolaban al comportamiento medio de cada célula. La sorpresa fue mayúscula cuando se vio que las células genéticamente idénticas no tienen que comportarse idénticamente.

Supongamos un inductor génico; una proteína capaz de aumentar la expresión de un gen. Un modelo plausible es que la respuesta de una célula frente a este será gradual, es decir, a mayor concentración de inductor mayor es la expresión de dicho gen. La realidad que nos encontramos en muchos casos es completamente distinta, y está reflejada a la perfección en la Figura 3.

Figura 3 | Cómo una misma señal, una misma verdad, puede ser producida por dos modelos completamente opuestos. A mayor concentración de inductor, mayor es la respuesta de la población, pero a título individual la realidad parece ser muy distinta. En el modelo estocástico parece existir una función de probabilidad de activación que aumenta conforme aumenta el inductor, pero la respuesta parece ser binaria en cada célula. Fuente: Nicholson, D. J. (2019). Is the cell really a machine? Journal of Theoretical Biology, 477, 108–126.

Si este modelo estocástico está tan extendido como parece podemos sacar dos conclusiones principales. La primera es que las señales celulares, como la de un inductor, no afectarían al comportamiento celular directamente, sino que modificarían la probabilidad ya existente de que dicho gen se exprese.

Se trata por tanto de un proceso binario y aleatorio, en el que la variación en la expresión de un gen no dejaría de ser el sumatorio de todas las veces en el que el gen ha decidido activarse o no activarse con una probabilidad entre 0 y 1, aunque este número pueda estar muy cercano al 0 (el gen está inhibido) o al 1(el gen está activado). Lo que está claro es que el fenotipo de la población celular no parece representar el comportamiento de cada célula individual.

Y la segunda conclusión, derivada de la primera, es que es esta heterogeneidad la que muy probablemente permite a los tumores y cánceres adaptarse a cualquier terapia que desarrollemos. Este es el mayor problema; no es que sean células distintas, es que células idénticas (isogénicas) afrontan los quimioterápicos de manera aleatoriamente dispar. De nuevo, el organismo es mucho más que la suma de sus partes. Si es ese ruido en la señal lo que en realidad permite a la célula actuar como actúa y adaptarse como se adapta quizás deberíamos aprender a escuchar mejor a la célula.

La gran tragedia de la ciencia es el asesinato de una hermosa hipótesis por un feo hecho.

Henry Huxley

Conclusión

Resulta obvio que las células y tejidos vivos no son simples máquinas, y cualquier metáfora que cierre nuestra visión de la vida a una completamente mecánica será insuficiente y errónea. Sin embargo, tal y como dicen Bongard y Levin, nada es realmente nada, todas las metáforas son erróneas, pero algunas resultan más útiles que otras. Quizás lo que deberíamos hacer es actualizar nuestra concepción moderna de lo que es un ordenador y una máquina, y aceptar que el futuro de la biología dependerá en gran medida de cuán capaces seamos para llevar la complejidad celular a un modelo computacional. Tanto la biología como la computación son ciencias de la información después de todo.

Este artículo ha sido redactado por el equipo de Microbacterium.es  de forma exclusiva para DCiencia Artículo redactado por Andrés Gordo Ortiz y editado por equipo de Microbacterium, que forma parte de sharescience.es

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Bibliografía

• Nicholson, D. J. (2019). Is the cell really a machine? Journal of Theoretical Biology, 477, 108–126. https://doi.org/10.1016/j.jtbi.2019.06.002 Lectura excelente y obligada para ahondar en los temas comentados en este artículo

• Bongard, J., & Levin, M. (2021). Living Things Are Not (20th Century) Machines: Updating Mechanism Metaphors in Light of the Modern Science of Machine Behavior. Frontiers in Ecology and Evolution, 9. https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fevo.2021.650726 Revisión que da un contrapunto a la anterior y trata de reconciliar los campos de la biología con la computación.

• Video-ensayo muy recomendable que resume las ideas principales de este artículo: https://www.youtube.com/watch?v=jPhvic-eqbc