Una nueva vía para tratar el cáncer de páncreas

El cáncer de páncreas no se encuentra entre los tres tumores más frecuentes, pero sí es uno de los que presenta un peor pronóstico y una mortalidad más elevada. De hecho, ya es la tercera causa de muerte en EE. UU., con 45.000 muertes al año, sólo por detrás del cáncer de pulmón y de colon. Además, y hablando de manera general, es un tipo de tumor (aunque depende de varios factores), que no suele responder bien a la terapia.

Pues bien, un equipo de investigadores de varios centros nacionales e internacionales, entre ellos el CNIO y el Instituto Ramón y Cajal de Investigación Sanitaria (IRYCIS), liderados por Mariano Barbacid, jefe del grupo de Oncología Experimental AXA, han logrado un significativo avance en la terapia del cáncer de páncreas. Concretamente han obtenido una regresión completa de adenocarcinomas ductales pancreáticos avanzados.

¿QUÉ ES UN ADENOCARCINOMA DUCTAL PANCREÁTICO?

Para entender la relevancia, lo primero es saber que hay distintos tipos de cáncer de páncreas y no todos ellos son iguales. De manera general, podemos hablar, por un lado, de tumores endocrinos y por otro de tumores exocrinos. Recordemos que el páncreas es un órgano que posee una doble función:

– Órgano endocrino: secreta hormonas como la insulina, el glucagón y la somatostatina.

– Órgano exocrino: secreta enzimas al tubo digestivo, también tiene una función digestiva, en la cual vierte enzimas al tubo digestivo.

El páncreas tiene por tanto distintos tipos de células, con distintas funciones, y puede haber distintos tipos de tumores, según su origen celular. Así, tenemos:

  • Tumores endocrinos: de las células de los islotes, son mucho menos comunes que los tumores exocrinos.
  • Tumores exocrinos. Son los mayoritarios. A su vez pueden ser adenocarcinomas, carcinoma adenoescamoso, carcinoma de células escamosas, carcinoma indiferenciado y carcinoma de células en anillo. El más común es el adenocarcinoma. Se denomina ductal a aquel se origina en los conductos del páncreas.

¿QUÉ HAN LOGRADO?

El equipo del Dr. Barbacid ha logrado la curación de adenocarcinomas ductales (que son el 80-90% de todos los tumores exocrinos de páncreas) en ratones. Se trata de un tipo de tumor que presenta una supervivencia a cinco años menor del 7%. Estamos, por tanto, ante un avance esencial, puesto que aplica a la mayoría de los tumores de páncreas y concretamente a una forma bastante agresiva y refractaria (que no responde) a los tratamientos habituales.

 

páncreas

Mariano Barbacid, Marta Puyol y Alfredo Carrato. Imagen tomada de La Razón.

¿CÓMO LO HAN LOGRADO?

En el artículo, publicado esta semana en la revista Cancer Cell, explica cómo, actuando simultáneamente sobre dos moléculas, han conseguido que, por PRIMERA VEZ, que desaparezcan totalmente estos adenocarcinomas en un modelo experimental (ratón).

Estas dos moléculas son el factor de crecimiento epidérmico (EGFR), y la kinasa c-RAF.

Se sabe que, en el 95% de los adenocarcinomas ductales de páncreas, la mutación iniciadora del cáncer tiene lugar en el oncogén K-RAS. Recordemos que el Dr. Barbacid participó en el aislamiento y clonación del primer oncogén humano en 1982, una mutación del proto-oncogén H-ras.

Ras es una familia de proteínas pequeñas, situadas en la cara interna de la membrana celular, que desempeñan un papel muy importante en el crecimiento y desarrollo celular. Simplificando mucho, podemos decir que debe estar activa cuando se requiere crecimiento celular y desactivarse después, para que no haya un crecimiento sin control. Cuando Ras se activa, manda señales desde la membrana celular hasta el núcleo (cascada de señalización) para “encender” o “apagar” determinados genes relacionados con la proliferación de la célula.

Desafortunadamente, no se ha logrado diseñar ningún fármaco frente a este oncogén. Por lo tanto, hay que buscar maneras alternativas de bloquear este proceso. Por ello, el equipo del CNIO se planteó estudiar el potencial terapéutico de las dos moléculas anteriormente nombradas, EGFR y c-RAF, que están implicadas en la señalización de las oncoproteínas KRAS. Así, la activación de EGFR lo que hace es activar a su vez a las proteínas RAS. Y c-RAF es una proteína que es activada por RAS (es decir, es un escalón más de la ruta de señalización de RAS). En resumen, como no se puede hacer fármacos frente a RAS, lo que han hecho este grupo de investigadores es buscar bloquear una molécula “por arriba” de RAS y otra “por debajo”.

¿Y por qué no solo intentar bloquear EGFR, que está más arriba y si no se activa podríamos pensar que ya no se activaría RAS? Este abordaje ya se ha probado, y de hecho, hay inhibidores de EGFR ya empleados en la clínica, pero no han conseguido buenas respuestas en pacientes o al menos no tan buenas como se esperaba. Por todo esto, el grupo del CNIO se planteó combinar la inhibición de EGFR con c-RAF, para ver si así se podía lograr una aproximación terapéutica más eficaz.

Para realizar el estudio, el grupo de trabajo ha desarrollado durante los últimos cinco años un modelo de ratón genéticamente modificado, en el que se ha inducido mutaciones en KRas y Trp53. Sobre estos ratones una ablación (eliminación) de Egfr y c-Raf (ver gráfico).

kinasa

RESULTADOS

El bloqueo simultáneo de EGFR y c-RAF logró no solo frenar el crecimiento tumoral, que es lo habitual en estos modelos experimentales, sino, más importante, se observó la desaparición total del tumor en unas semanas.  Además, los efectos secundarios fueron poco importantes, prácticamente limitados a alteraciones cutáneas como dermatitis y pérdida de pelo, similares a los efectos secundarios ya conocidos de los inhibidores comerciales de EGFR. Estos efectos se alcanzaron en el 50% de los ratones.

Por otra parte, también se probó la terapia en modelos de cánceres de pacientes mantenidos en ratones inmunodeficientes, observando un efecto terapéutico en nueve de cada diez casos. Estos modelos se denominan xenoinjertos derivados de pacientes o PDX, y lo que hacen básicamente es replicar el tumor de un paciente en un modelo de ratón que no tiene defensas, no tiene sistema inmune.

RETOS FUTUROS

Como ya hemos comentado anteriormente, ya existen inhibidores de EGFR, como el erlotinib (Tarceva®), gefitinib (Iressa®) o el afatinib (Giotrif®), pero aún no de c-RAF, por lo que ese es el primer objetivo por conseguir. Si se lograra, con la combinación de los dos inhibidores se estima que se evitaría la proliferación del 90% de los tumores de páncreas. Según ha contado el propio Barbacid, la tecnología denominada ‘Química de Degradación’ (‘Degron Chemistry’) podría ayudar a conseguir resultados análogos en la investigación clínica a los experimentales por medio de la inhibición de EGFR y la degradación de c-RAF.

Por otra parte, dado que la reversión tumoral se logró en el 50% de los ratones, es claro que hay que seguir investigando para descubrir dianas adicionales para conseguir la regresión total de todos los tumores de páncreas.

CONCLUSIÓN

Como siempre, hay que ser muy cautelosos y que estos estudios no generen falsa esperanzas. Este estudio supone un gran avance, puesto que abre una nueva vía muy clara para una terapia futura a no muy largo plazo. Pero siempre hay que recordar que nadie que lea esto puede pensar que el mes que viene va a poder pedirle a su médico que le trate con estos avances.

By | 2019-04-10T12:55:00+00:00 abril 10th, 2019|Divulgación|1 Comment

About the Author:

Alberto Morán
Licenciado en farmacia por la Universidad Complutense de Madrid. Realicé mi tesis doctoral en el Departamento de Bioquímica y Biología Molecular de la Facultad de Farmacia. Posteriormente hice un Máster en Dirección de Empresas Biotecnológicas. Trabajé casi un año en una consultoría de biotecnología. Posteriormente fui investigador y docente en la Universidad Complutense de Madrid durante siete años. Mi carrera investigadora se desarrolló en el estudio de los mecanismos moleculares del cáncer (colon y pulmón esencialmente). En noviembre de 2012 abandoné definitivamente el laboratorio. En la actualidad soy titular de una oficina de farmacia.

One Comment

  1. Avatar
    Camila 2019/06/07 at 2:50 pm - Reply

    Pienso que es una gran ayuda crear una cura para el cáncer de páncreas ya que es una enfermedad que afecta a la mayoría de personas, ,es una buena inversión además el que utilicen roedores para ver como funciona la medicina es buena idea porque pueden ver como reaccionan a la medicina y si es efectiva para el ser humano

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