El pasado 20 de marzo de este año investigadores del Hospital Vall d’Hebron de Barcelona y de otros centros nacionales e internacionales publicaron un trabajo en el que daban cuenta del desarrollo de un fármaco que podría ser útil en el tratamiento del cáncer de pulmón no microcítico (uno de los de peor pronóstico).

Sin embargo, según los autores de la investigación, el fármaco puede ser útil para “casi cualquier tipo” de cáncer. De hecho, se van a desarrollar ensayos clínicos en pacientes no solo de cáncer de pulmón microcítico, sino también de mama.

¿CÓMO FUNCIONA?

El fármaco, denominado Omomyc, actúa bloqueando el factor de transcripción MYC, que está implicado en la proliferación y la división celular, el metabolismo, y la regulación de la respuesta inmunitaria, entre otros procesos. Es un transgén dominante negativo de MYC. Entender esto no es sencillo, pero vamos a ver si os lo logramos explicar. Se trata de un gen que lleva una mutación. Esta mutación va a dar lugar a una proteína anormal. Esta proteína anormal tiene un efecto funcional dominante sobre la que sería la proteína normal, generalmente uniéndose a ella y formando un dímero. Se llama negativo porque el efecto que tiene esta proteína anormal es la anulación de la proteína no alterada. Es decir, lo que logramos es meter un gen alterado en la célula que va a dar lugar a una proteína diseñada por nosotros que se une a la proteína “normal” de la célula y bloquea su función.

MYC es un viejo conocido de todos aquellos que en algún momento hemos trabajado en la investigación contra el cáncer. La familia de genes MYC son un grupo de protooncogenes que se ven sobre expresados en distintos tipos tumorales, como el cáncer de mama, pulmón, colon. Cuando MYC está mutado o mal regulado, sus niveles pueden aumentar y esto provoca un aumento de la síntesis de determinadas proteínas relacionadas con la división celular. Es decir, si hay más MYC, hay más proliferación celular. Pero, además, parece ser que MYC también se relaciona con la capacidad de las células tumorales de escapar al sistema inmunitario. Por todo ello, parece que MYC es un buen candidato a ser una diana terapéutica. Pero las cosas nunca son así de fáciles en biología…

COMPLICACIONES

Bloquear MYC es algo que no es nada fácil. De hecho, se consideraba muy poco probable que algún día lográsemos un fármaco que pudiese bloquearla. Sin embargo, la principal autora del estudio, Laura Soucek, lleva 20 años estudiando MYC y siempre ha pensado que sí se podría conseguir un bloqueo terapéutico de la proteína. Básicamente había dos grandes dificultades para lograrlo:

1. MYC se encuentra en el núcleo de las células. Gran parte de las terapias que actúan sobre proteínas lo hacen sobre aquellas que están en el exterior de la célula, en su superficie. Llegar hasta ellas es fácil, pero para llegar hasta una proteína que se encuentra en el núcleo hay que atravesar dos membranas celulares.
2. MYC es una proteína con funciones esenciales en las células sanas: regula el funcionamiento de entorno el 25% de nuestros genes, controlando, por ejemplo, la multiplicación de las células, necesaria para el crecimiento y la renovación de los tejidos. Por lo tanto, bloquear MYC podría tener unos efectos secundarios catastróficos, absolutamente incompatibles con su utilidad terapéutica.

El primer problema se solucionó diseñando una mini proteína basada en Omomyc que sí es capaz de llegar al núcleo de la célula. Los autores comenzaron empleando cultivos de células cancerosas. Aunque pensaban que no iba a ser así y que tendrían que rediseñarlo, Omomyc penetró en el interior de las células, llegó al dentro del núcleo y bloqueó la actividad de MYC. Además, observaron que se reducía la actividad de genes que dependen de MYC, asociados a cánceres de mal pronóstico.

La principal característica estructural, que lo hace diferente a otras estrategias empleadas hasta ahora, es que la miniproteína de Omomyc es mayor (90 aminoácidos) que los péptidos terapéuticos habituales. De hecho, es suficientemente grande para plegarse adecuadamente y adaptarse a la estructura desordenada de MYC. Esto hace que sea altamente específica.

Marie-Eve Beaulieu y Laura Soucek, autoras del estudio

Respecto al segundo, las investigaciones realizadas por la Dra. Soucek durante los últimos años, ya demostraban que, en tejidos adultos, MYC facilita la multiplicación de las células, pero NO es imprescindible. De esta manera, si MYC no está o no funciona, el ciclo celular va más lento, pero no se para. Sin embargo, MYC sí es esencial para las células tumorales. De esta manera, si bloqueamos MYC en una célula tumoral, se muere.

ÉXITO EN RATONES

Cuadro se administra Omomyc por vía intranasal a ratones, el fármaco es capaz de encontrar su camino hasta el tumor y acumularse específicamente en el tumor, sin actuar sobre los tejidos normales. Logró frenar la progresión de los tumores y además no se observaron efectos secundarios perjudiciales. Pero, lo que es aún más interesante, cuatro semanas tras el tratamiento, en la mitad de los animales había desaparecido totalmente el tumor.

Por otra parte, también demostraron que se puede administrar igualmente por vía sanguínea con la misma eficacia, lo que abre la puerta al tratamiento de otros tumores, así como de sus metástasis.

También se ha comprobado la eficacia de Omomyc en combinación con otros fármacos. Así, se ha combinado con paclitaxel, que es uno de los tratamientos de elección en cáncer de pulmón, y se ha visto que en combinación se logra un mayor efecto terapéutico que por separado y además sin tener interacciones farmacológicas ni aumento de efectos secundarios.

FUTURO

Actualmente el equipo se encuentra trabajando en el escalado de la producción y la purificación de la miniproteína a nivel industrial. Está previsto comenzar un ensayo clínico en fase 1, para estudiar la seguridad del fármaco, en el año 2020. Para ello se reclutarán unos veinte pacientes del Hospital del Valle de Hebrón. Si todo fuera como se espera, el siguiente paso serían ya los ensayos para validar la eficacia del fármaco, en la fase 2. Para esta fase ya se necesitan más pacientes, por lo que se reclutarían pacientes de otros hospitales españoles y europeos. Está previsto iniciar esta fase antes de finales de 2020 y se realizaría en pacientes de cáncer de pulmón no microcítico y también de cáncer de mama. Si los resultados fueran adecuados, se extendería a otros tipos tumorales.

Para afrontar todo este desarrollo, los investigadores han creado la empresa Peptomyc. Para afrontar la última fase de ensayos clínicos antes de la comercialización, la fase 3, se necesitan ya unos recursos económicos muy grandes, por lo que lo normal sería, según comentan la Dra. Soucek, que la patente se licenciara a una multinacional.

Como siempre nos gusta recordar cuando surgen este tipo de noticias, hay que tener precaución. Esta noticia supone un buen avance, pero nadie debe pensar que dentro de tres meses vamos a tener una bala de plata que elimine todos los tipos de tumores, así como así. La investigación y el desarrollo de un fármaco es un camino muy arduo y sometido a todo tipo de inconvenientes. Hemos avanzado muchísimo en los últimos años y avanzaremos más cada vez.

Aquí os dejamos un vídeo donde la autora principal del trabajo, Laura Soucek lo explica todo mucho mejor de lo que podemos hacer nosotros: