Microbiota intestinal, trasplante fecal: antecedentes, actualidad y regulación

En Dciencia ya hemos hablado en varios artículos sobre microbiota intestinal y trasplante fecal. Al tratratarse de un tema de interés, con bastante recorrido para todos los públicos,  ampliamos con este artículo que aborda todo lo referente al trasplante fecal.

Microbiota Intestinal

La microbiota intestinal es el conjunto de microorganismos que se encuentran en el tracto gastrointestinal (TGI) humano y animal, formando una compleja comunidad bacteriana donde co-existen cientos de especies distintas. La microbiota intestinal juega un papel crucial en el estado de salud humano ya que tiene su propia función fisiológica dentro del TGI, contribuyendo a digerir carbohidratos complejos y fibras de la dieta, sintetizar vitaminas y regular la respuesta inmune a través de la interacción de la microbiota intestinal con las células del epitelio intestinal. Actualmente, la microbiota intestinal empieza a ser considerada como un órgano más.

Durante los últimos diez años la investigación desarrollada en el área de la microbiota intestinal ha estado enfocada en conocer los microorganismos que la componen y sus proporciones relativas. Los avances obtenidos son fruto de trabajos en colaboración entre microbiólogos, gastroenterólogos y otros profesionales sanitarios. Aunque a estos últimos les ha costado creer que la microbiota intestinal podía ejercer un papel esencial en la salud, las evidencias existentes han sido incorporadas a la práctica clínica habitual. El avance de la tecnología de secuenciación masiva de ADN ha permitido obtener información sobre las especies bacterianas presentes en la microbiota intestinal, obteniendo ADN bacteriano a partir de muestras de heces, considerando que las poblaciones microbianas presentes en las heces son un reflejo de los microorganismos intestinales. De esta manera se ha podido (o más bien, se está intentando) establecer una relación entre patrones de microorganismos de la microbiota intestinal y el estado de salud de una persona. Se pueden establecer perfiles de microbiota intestinal asociados a un estado de salud sano (con variaciones en función de la edad, dieta, género etc.) y perfiles con claras alteraciones de la microbiota intestinal (disbiosis) asociados a ciertas enfermedades. Estas enfermedades no se limitan a las afecciones del TGI sino que son tan variadas como diabetes, obesidad, enfermedades autoinmunes, algunos tipos de cáncer e incluso enfermedades mentales (Referencias 1-9). A pesar de que existe una clara evidencia entre la alteración de la microbiota intestinal y ciertas enfermedades, lo que en muchos casos se desconoce es si esta alteración de la microbiota intestinal es causa o consecuencia de la enfermedad. Por otra parte, los tratamientos médicos severos como la antibioterapia o los tratamientos oncológicos devastan la microbiota intestinal sana produciendo graves alteraciones difíciles de solventar y que pueden dar lugar a la aparición de infecciones y nuevas enfermedades.

Surge entonces la necesidad de llevar a cabo terapias que permitan reestablecer el equilibrio microbiano intestinal para que se asemeje al de un adulto sano. Para la mejora del “equilibrio intestinal” se han empleado tradicionalmente alimentos fermentados (por microorganismos, generalmente bacterias del ácido láctico) que pueden ser beneficiosos para nuestra salud más allá de las propiedades nutricionales, conocidos como alimentos funcionales (Ref. 10). Otra opción es el uso de probióticos “microorganismos vivos que cuando son administrados en cantidades suficientes confieren un beneficio para el consumidor” (Ref. 11), administrados en forma de capsulas u otros preparados. Sin embargo, cuando el daño de la microbiota intestinal es severo estos productos son insuficientes, ya que contienen una o unas pocas especies bacterianas, mientras que nuestra microbiota intestinal se compone de miles de especies bacterianas distintas. Por lo tanto, lo que se debe administrar debe ser un producto que contenga todo el contenido bacteriano de una microbiota intestinal sana, similar en cantidad y proporciones relativas de las especies bacterianas. Surge así el concepto de trasplante de microbiota intestinal o trasplante de microbiota fecal (TMF), en inglés FMT.

Trasplante de microbiota fecal: historia y regulación

El trasplante de microbiota fecal suena cuanto menos sorprendente y grosero, sin embargo, es efectivo en determinadas enfermedades. Se basa en el empleo de heces de un donante sano que deben ser homogenizadas en una solución salina y administradas al enfermo para repoblar su microbiota intestinal alterada con la microbiota intestinal de una persona sana. Es una cuestión de ecología microbiana. Si introducimos miles de millones de bacterias de una persona sana en un enfermo, conseguiremos colonizar y repoblar su intestino con bacterias comensales, además de desplazar a los patógenos que habían colonizado el intestino del enfermo. Es un proceso sencillo pero que no es efectivo para todo tipo de enfermedades y que por supuesto requiere de cierta regulación y controles sanitarios (entre ellos, comprobar que el donante es sano de verdad), por lo que nunca debe practicarse fuera del entorno sanitario.

El uso del trasplante de microbiota fecal para paliar determinadas enfermedades ha cobrado interés en los últimos años, sin embargo, no es nuevo. En el siglo IV, en China, el médico Ge Hong describía el uso heces de donantes sanos para elaborar una “sopa amarilla” que se debía administrar oralmente, para combatir la diarrea severa. En el Siglo XVI, Li Shizhen describía en un libro de medicina tradicional el uso de materia fecal (natural o fermentada) o heces secas para tratar dolencias abdominales. En el siglo XVII y en el ámbito veterinario también se contemplaba la posibilidad de usar heces de animales sanos como terapia para tratar los animales enfermos, terapia denominada transfaunación por el médico italiano Fabrizi D´Acquapendente. En aquella época, ni la microbiología ni el concepto de bacteria existía como tal y se consideraba a esos pequeños seres animáculos. Posteriormente, durante la Segunda Guerra Mundial el ejército alemán empleó esta práctica para tratar la disentería (Ref. 12). A pesar de estas reseñas históricas, no es hasta 1958 cuando el trasplante de microbiota fecal recobra mayor importancia, después de que Ben Eiseman y colaboradores demostraran la eficacia de este tratamiento, aplicado vía enema, para paliar la enterocolitis pseudomembranosa (Ref. 13).

En la actualidad, y en especial durante los últimos cinco años, el empleo de trasplante de microbiota fecal ha sido popularizado como el método más efectivo para la eliminación del patógeno intestinal Clostridium difficile, cuando los antibióticos no son efectivos. Este patógeno es característico por su resistencia a antibióticos y por generar infecciones recurrentes en los pacientes, disminuyendo su calidad de vida drásticamente e incluso provocando la muerte en un 30% de los casos. Cuando los tratamientos con antibióticos no son efectivos se recurre al trasplante de microbiota fecal, empleando la microbiota intestinal sana de una persona que se administra vía oral o mediante colonoscopia al paciente, consiguiendo erradicar el patógeno hasta en un 95% de los casos (Ref. 14). Actualmente se están llevando a cabo estudios para ver si el trasplante de microbiota fecal puede ser efectivo en otras enfermedades como la enfermedad de Crohn o la colitis ulcerosa; ambas pertenecientes al grupo de enfermedad inflamatoria intestinal (EII); y también se está estudiando en los casos de síndrome de colon irritable (SCI), pero todavía no hay datos que muestren su eficacia en estas enfermedades.

Como consecuencia de esta tendencia, desde 2012 se han creado nueve “bancos de heces” distribuidos entre USA, Europa y Asia, con el objetivo de obtener heces de personas sanas y almacenarlas para su posterior distribución a los hospitales o clínicas donde se realice el trasplante fecal (Ref. 15). Uno de los aspectos comunes entre los distintos bancos de heces es que ninguno de ellos lleva a cabo el trasplante fecal, sino que sólo se encargan del procedimiento de obtención, análisis y almacenamiento de la muestra. La manera de proceder de cada banco de heces es distinta y deja claro la necesidad de establecer un consenso sobre los mejores procedimientos para llevar a cabo la recogida, manipulación de la muestra y su almacenamiento minimizando el impacto en la viabilidad de los microorganismos que luego van a repoblar la microbiota intestinal del enfermo.

Regulación

Actualmente no existe una legislación clara para este tipo de “productos terapéuticos” ya que no están bajo el reglamento de trasplantes de células o tejidos humanos, y tampoco bajo la regulación de productos farmacológicos. A principios de 2013 el organismo regulador americano “Food and Drug Agency” (FDA) anunciaba la regulación del trasplante de microbiota fecal como un producto biológico que debería seguir todos los pasos de aprobación como cualquier otro nuevo fármaco. Las reclamaciones presentadas por parte de clínicos, pacientes y bancos de heces hicieron a la FDA retroceder a mediados de 2013 y permitir el trasplante de microbiota fecal para tratar las infecciones por C. difficile sin tener que ser sometido a todo el proceso de aprobación de un nuevo fármaco. La regulación como un fármaco supondría meses, incluso años, de espera hasta poder ser aplicado dado el complejo proceso de evaluación y aprobación para cada nuevo fármaco que intenta llegar al mercado. Además, no parece factible poder aplicar la regulación como fármaco en un producto que (i) no tiene un ingrediente activo claramente descrito (como una molécula química en un fármaco), (ii) es distinto en cada “lote o unidad” y (iii) no puede ser probado en animales (en un ratón se puede realizar trasplante de microbiota fecal de otro ratón, pero no de un humano).

En 2016 la FDA publicó una nueva vía regulatoria basada en obligar a los bancos de heces a iniciar el proceso de evaluación de trasplante de microbiota fecal como nuevo fármaco para poder almacenar y distribuir las heces, con el fin de que se haga de una manera regulada. Sin embargo, las clínicas y hospitales que lleven a cabo el trasplante fecal no tienen que someterse a dicho proceso regulador siempre y cuando realicen ellos mismos la obtención de la muestra y el análisis de ausencia de patógenos, consiguiendo así no entorpecer el uso de la terapia en los pacientes (Ref. 16). Esta nueva medida tampoco ha gustado ya que obliga a los hospitales a tener que hacer el proceso completo, entorpeciendo y ralentizando los tiempos, eso sin contar que hospitales de zonas rurales o poco pobladas no disponen de todos los medios necesarios, además de encarecer el servicio, derivando los costes en el paciente (recordemos que la sanidad americana es privada en su mayoría). Parece más lógico poder abastecerse del producto ya analizado y listo para su uso desde un banco de heces, fomentando también así la estandarización del proceso, aunque la actual regulación americana no lo contemple. Lo cierto es que esta regulación ha entorpecido el proceso notablemente en USA y ha derivado en que algunos pacientes recurran a otros países para poder realizar el trasplante fecal o, lo que es peor, lo hagan de manera autónoma en su casa empleando como donante las heces de un familiar o amigo, supuestamente sano, pero que, sin haber sido sometido a unos mínimos análisis de control para confirmar la ausencia de patógenos, puede suponer un grave riesgo para la salud del enfermo, ya comprometida de por sí.

En el caso de Irlanda o Australia no existe una regulación a nivel nacional mientras que en Francia, Alemania o Canadá se permite su práctica siempre que se obtenga la muestra de un donante conocido. A pesar de que el tema regulatorio no está nada claro, sí hay acuerdo en que el empleo de trasplante fecal está autorizado solamente para combatir las infecciones por C. difficile, y esa es la una única indicación aprobada para los productos de los bancos de heces, aunque se están realizando ensayos clínicos para probar su eficacia en SCI y EII como hemos mencionado anteriormente.

En mi opinión el trasplante fecal es un tratamiento que puede contribuir a erradicar las infecciones por C. difficile por lo que debe establecerse el marco legal apropiado para pueda llevarse a cabo en todos los hospitales de manera habitual y regulada, y no dependiente de la discrecionalidad de la dirección de cada hospital o de los comités de ética de los mismos. La existencia de un marco regulatorio permitiría ensayar su efectividad en otras enfermedades ampliando el campo de aplicación del trasplante de microbiota fecal. Parece lógico que existan dichos bancos de heces para proveer a hospitales y clínicas de la muestra lista para su uso, una vez analizada y garantizada su seguridad, igual que ocurre con los bancos de leche materna o similares. Sin embargo, deben establecerse protocolos normalizados para su recogida, manipulación y almacenamiento, para no comprometer la viabilidad de los microorganismos presentes en ella, algo que todavía está por desarrollar.

 

Referencias

  1. Microbiota: a key orchestrator of cancer therapy. 2017. Nature Reviews Cancer. 17:271-285.
  2. Gut microbiota: A player in aging and a target for anti-aging intervention. 2017. Ageing research reviews 35:36-45.
  3. Breaking down the gut microbiome composition in multiple sclerosis. 2017. Multiple Sclerosis Journal, 23:628-636.
  4. The gut microbiome and microbial translocation in multiple sclerosis. 2017. Clinical Immunology, 183:213-224.
  5. The Human Microbiome and Cancer. 2017. Cancer Prevention Research 10:226-234.
  6. The Gut Microbiome in Human Neurological Disease: A Review. 2017. Annals of Neurology 81:369-382.
  7. The Gut Microbiota and Alzheimer’s Disease. Journal of Alzheimer Disease, 58:1-15.
  8. 8.Gut microbes augment neurodegeneration. 2017. Nature 544 :304-304.
  9. The oral and gut microbiomes are perturbed in rheumatoid arthritis and partly normalized after treatment. 2015. Nature Medicine 21:895-905.
  10. Consumption offunctional foodsin Europe; a systematic review. 2014. Nutricion Hospitalaria, 29:470-478.
  11. FAO/WHO: Guidelines for the Evaluation of Probiotics in Food. 2002 http://www.who.int/foodsafety/fs_management/en/ probiotic_guidelines.pdf.
  12. History of fecal transplant. 2017. https://www.news-medical.net/health/History-of-Fecal-Transplant.aspx
  13. Fecal enema as an adjunct in the treatment of pseudomembranous enterocolitis. 1958. Surgery 44: 854–859.
  14. Long term follow-up of colonoscopic fecal microbiota transplant for recurrent Clostridium difficile infection. 2012. American Journal of Gastroenterology, 107 :1079 – 87.
  15. How to stablish and run a stool bank. 2017. Clinical Microbiology and Infection, 23: 924-930.
  16. Improving regulation of microbiota transplants. 2017. Science, 358:1390-91.

 

 

 

 

 

By | 2018-05-28T13:39:30+00:00 enero 15th, 2018|Artículos, Investigación|1 Comment

About the Author:

Claudio Hidalgo Cantabrana
Claudio Hidalgo Cantabrana, Doctor en Biología por la Universidad de Oviedo. Realizó su doctorado en microbiología el Instituto de Productos Lácteos de Asturias (IPLA-CSIC) basando su trabajo en la caracterización genética y funcional de bifidobacterias para su posible aplicación como probióticos con el objetivo de mejorar la salud humana a través de la modulación del sistema inmune. Durante su doctorado realizó varias estancias en centros de investigación y universidades nacionales e internacionales tales como la Universidad de Parma (Italia), el Instituto de Biología Molecular e Ingeniería Genética de Belgrado (Serbia), Nesté Research Center (Suiza), Universidad de Granada (Granada) y Vall d`Hebron Research Institute (Barcelona). Posteriormente desarrolló su investigación en el Departamento de Inmunología del Hospital Central de Asturias para caracterizar la respuesta inmune inducida por extractos bacterianos o péptidos bioactivos derivados del microbioma intestinal humano. Actualmente se encuentra trabajando como investigador postdoctoral en North Carolina State University (North Carolina, USA) (www.ncsu.edu) con Rodolphe Barrangou (www.crispr.cals.ncsu.edu) desarrollando la tecnología CRISPR para su aplicación en el desarrollo de nuevos antimicrobianos y para la mejora genética de probióticos y starters alimentarios. Durante su carrera profesional ha recibido diversos premios por su contribución científica, así como becas nacionales y europeas. Es autor de una veintena de artículos SCI, diversos capítulos de libro y ha realizado ponencias en congresos nacionales e internacionales. Es co-fundador y miembro del comité científico de la startup Microviable Therapeutics (www.microviable.com) y co-autor de una patente. Es colaborador activo de este blog y otro en inglés (crisprnews.scienceblog.com)

One Comment

  1. Alberto Morán
    Alberto Morán 2018/01/15 at 1:15 pm - Reply

    Me ha encantado la parte histórica. Muy muy curiosa.
    ¡Mantennos informados de las novedades!

    Saludos

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