El post de hoy es un poco diferente a los que solemos hacer en Dciencia. Es también de divulgación, pero sobre todo de divulgación del trabajo que hace la Fundación Unoentrecienmil. Esta Fundación emprendió hace unos años una lucha contra la leucemia infantil. Vamos a ver un poco en qué consiste todo esto.

¿QUÉ ES LA LEUCEMIA? ¿HAY VARIOS TIPOS?

Una leucemia es un cáncer de los glóbulos blancos, también llamados leucocitos, que son las células encargadas de la defensa frente a las infecciones. Es, por tanto, un tipo de tumor “no sólido”, que afecta a las células de la sangre. Las personas que padecen leucemia fabrican en su médula ósea leucocitos anormales, que no son capaces de cumplir adecuadamente su función.

 

Las leucemias pueden ser agudas o crónicas, según la velocidad de su desarrollo.  Las leucemias crónicas son más frecuentes en adultos y más raras en niños.

Además, las leucemias se pueden clasificar como linfoblásticas (también las veréis llamadas como linfocíticas o linfoides) o mieloblásticas (mieloides o mielocíticas) según el tipo de célula que esté afectada. La mieloblástica afecta a las células madre mieloides (mieloblastos) y la linfoblástica a las células precursoras de los linfocitos (linfoblastos).

Teniendo en cuenta estas dos variables, es decir, su velocidad de desarrollo y el linaje celular al que afectan, podemos decir que existen cuatro grandes tipos de leucemias:

  1. Leucemia mieloide aguda (LMA): Afecta a las células mieloides y se desarrolla con rapidez. Aunque puede afectar a niños y adolescentes, es más típica de adultos mayores de 65 años.
  2. Leucemia mieloide crónica (LMC): Afecta a las células mieloides y, al principio, se desarrolla con lentitud. Al igual que la LMA la mayoría de los afectados son mayores de 65 años y solo un pequeño porcentaje son niños o adolescentes.
  3. Leucemia linfoblástica aguda (LLA): Afecta a las células linfoides y se desarrolla con rapidez. Se presenta fundamentalmente en niños y adolescentes. Según se afecten los precursores de los linfocitos B o los linfocitos T, la leucemia linfoblástica se denominará de LLA- B o LLA- T.
  4. Leucemia linfocítica crónica (LLC): Afecta a las células linfoides y se desarrolla con lentitud. La mayoría de los pacientes tienen más de 65 años. Esta enfermedad casi nunca afecta a niños o a adolescentes.

LEUCEMIA INFANTIL

La leucemia es el tipo de cáncer más frecuente en niños. Supone el 30% de los cánceres pediátricos, un total de 300 nuevos casos en España cada año. Como hemos comentado en la clasificación, la mayoría, hasta el 80% son leucemias linfoblásticas agudas (LLA).

No vamos a hablar aquí de aspectos como los síntomas, diagnóstico o el tratamiento, porque no es el objetivo de este post. Simplemente es importante saber que la supervivencia de los pacientes afectos de LLA se ha incrementado notablemente en los últimos 30 años, presentando con los tratamientos actuales, una supervivencia libre de enfermedad superior al 75% en la mayoría de los casos. Sin embargo, es esencial continuar con la investigación para conocer todos los subtipos de LLAs existentes, lograr diagnósticos más rápidos y, sobre todo, buscar y establecer terapias que logren aumentar aún más esa tasa de éxito.

FUNDACIÓN UNOENTRECIENMIL. OBJETIVOS

Es en este contexto donde surge la Fundación Unoentrecienmil. Es mejor os lo explique el fundador, José Carnero:

“El 11 de Noviembre del año 2010, a mi hijo Guzmán le diagnosticaron Leucemia Linfoblástica Aguda. Algo que le ocurre sólo a tres de cada cien mil niños. Por encima de todo hubo dos pensamientos que me hicieron permanecer de pie. Uno fue pensar que él iba a ser ese “uno entre cien mil” que no sólo superase este trámite sino que iba a poder alcanzar lo que se propusiese. Y dos, tener la plena convicción desde el primer segundo de que todo sucede “para algo”: para mejorar algo, para cambiar algo, para transformar algo. Aprender, crecer, tomar conciencia.”

Así, José Carnero empezó contando toda esta experiencia, día a día en un blog. A día de hoy el blog ha crecido hasta convertirse en una iniciativa que contiene diferentes proyectos. Fundamentalmente, y por lo que estamos escribiendo este post, su compromiso es dedicar TODOS los beneficios de sus actividades a la investigación contra la leucemia infantil. De esta manera, todos los años lanzan una convocatoria para financiar un proyecto de investigación contra la leucemia infantil. Esto se hace por medio de una convocatoria pública que se licita cada mes de enero. Aparte de estas becas, denominadas Becas Unoentrecienmil, recientemente han sacado nuevos programas, como son la Beca Destino, en la que se dota a un investigador para que realice una estancia en algún centro extranjero, y la Beca Mujeres Que Corren Unoentrecienmil, que ha aportado fondos a un estudio sobre el efecto del deporte en la recuperación de un proceso oncológico infantil.

BECAS UNOENTRECIENMIL

Se trata de la convocatoria de la que hemos hablado en el párrafo anterior. Con los fondos que se recaudan con las cuotas de los socios y las diversas actividades que tienen lugar durante todo el año y que podéis ver aquí, se financia una beca dotada con 100.000 euros para financiar un proyecto de investigación. Los requisitos para presentarse son que el proyecto de investigación trate sobre leucemia infantil y que se desarrolle bajo la supervisión de un Investigador Principal (IP) en una institución española.  Además, los  proyectos  presentados  han de ser  originales, no pueden haber sido ya publicados ni financiados por otras entidades. Aparte suele haber una serie de requisitos técnicos (muy ligeros, que ningún investigador se preocupe al leer esto), que se recogen en cada convocatoria.

El 15 de febrero de este año se cerró el plazo para la presentación de proyectos para la V Beca Unoentrecienmil. Vamos a ver ahora un poco en qué consistieron los cuatro proyectos financiados anteriormente.

I Beca Unoentrecienmil

 El primer proyecto de la fundación fue dotado con una Beca de 75.000 € y se entregó en marzo de 2014 al Doctor Manuel Ramírez Orellana, oncólogo pediatra del Hospital Niño Jesús e investigador principal del proyecto, y a la doctora Ángeles Vicente, de la Universidad Complutense de Madrid.

¿En qué consistía su proyecto? Estos investigadores habían identificado un posible nuevo marcador, BMP4, relacionado con las recaídas en los niños con Leucemia Linfoblástica Aguda (LLA), una situación que afecta a hasta un 15% de los pacientes considerados de “riesgo bajo” o “intermedio”. El proyecto tenía varios objetivos:

  1. Validar el valor como pronóstico de este marcador. Es decir, evaluar si realmente la presencia de BMP4 es capaz de predecir la respuesta al tratamiento en niños diagnosticados de LLA. Concretamente estudiar si su presencia se relaciona con el riesgo de recaída en la enfermedad. El seguimiento para que los resultados tengan fiabilidad estadística ha de ser de cinco años tras el inicio del protocolo, por lo que hasta este año 2018 no se tendrán todos los datos.
  2. Estudiar cómo se encuentran las vías de señalización de BMP4 en estos pacientes y su relación con la capacidad de las células tumorales para proliferar y sobrevivir. Aquí tenéis explicado de maravilla lo que es una vía de señalización.
  3. Estudiar la relación entre esta vía de señalización y la presencia de células leucémicas en el sistema nervioso central.
  4. Como último punto, este proyecto también proponía estudiar qué pasaría si se bloquea a BMP4, utilizando para ello un modelo animal (ratón).

Un ejemplo de vía de señalización

II Beca Unoentrecienmil

La II Beca Unoentrecienmil, dotada con 100.000€, se adjudicó el 14 de abril de 2015 al Doctor Antonio Pérez Martínez del Instituto de Investigación del Hospital Universitario La Paz.

El proyecto, muy interesante, trata sobre una terapia de la que ya hemos hablado en Dciencia, la inmunoterapia CAR T. Brevemente lo que busca este proyecto es de modificar genéticamente a algunas células del sistema inmune, concretamente linfocitos T y unas llamadas Natural Killers (NK) para que ataquen de manera específica a las células tumorales. Toda la base de esta terapia la podéis leer en el post que he citado antes.

Lo importante en esta aproximación terapéutica es encontrar en el tumor, en este caso en las leucemias infantiles, algo que sea específico de ese tumor. Es decir, que las células tumorales tengan algo que solo tienen ellas, para así poder atacarlas de manera específica (y no dañar al resto de las células del cuerpo). Pues bien, este grupo de investigación ya había descrito unas moléculas, los ligandos de NKG2D (NKG2DL), que se expresan en la mayoría de las leucemias infantiles, tanto linfoides como mieloides. El proyecto lo que propone es combinar en la terapia la incorporación en los linfocitos T memoria y en las células NK del receptor NKG2D quimérico (CAR-NKG2D).  Más claramente, fabricar células NK por un lado y linfocitos T por otro que reconozcan a estas moléculas (NKG2DL) para atacar a las células que las tengan. ¿Y por qué dos células, las NK y los linfocitos T? Pues porque eso ayuda a atacar a las células combinando la especificidad de los anticuerpos monoclonales con la citotoxicidad y además permite que se genere memoria inmunológica (si vuelven a aparecer células tumorales con esa molécula tiempo después, el sistema inmune ya sabe que son malas y las atacaría directamente).

Por tanto, los objetivos concretos del proyecto son:

  1. Fabricar estas células NK y linfocitos T manipulados genéticamente
  2. Comprobar si tienen actividad antileucemia in vitro (en el laboratorio, en líneas celulares) e in vivo (en un modelo de ratón).
  3. Comprobar si son seguras, es decir, si no afectan a células no tumorales.

Los resultados obtenidos por el proyecto han sido tan prometedores que se amplió de forma excepcional esta investigación con una partida de 35.000 euros con la mente puesta en la apertura de un ensayo clínico en fase I, que finalizaría hacia abril de 2019.

III Beca Unoentrecienmil

La III Beca Unoentrecienmil, también dotada con 100.000€, se adjudicó en 2016 a la Doctora Mireia Camós, del Hospital Sant Joan de Déu.

El principal objetivo de este proyecto es buscar moléculas que puedan actuar como marcadores con el fin de clasificar mejor a los pacientes. Esto lo que significa es que, como sabemos, no todos los pacientes reaccionan igual a la medicación ni todos tienen el mismo pronóstico, el mismo riesgo de recaídas. Si se logra identificar moléculas que permitan que sepamos de antemano si el paciente tiene más o menos riesgo de recaída, se podrá establecer un tratamiento más adecuado al paciente concreto, individualizar la terapia. Esto puede ayudar a evitar toxicidades excesivas e incluso a evitar recaídas. Un ejemplo: si sabemos de antemano que un paciente no tiene, por las características moleculares de su tumor, riesgo de recaída, evitaremos darle un tratamiento excesivamente agresivo que dañe su calidad de vida.

Bien, y ¿cómo propone este proyecto buscar esos biomarcadores? Mediante el análisis de mutaciones genéticas con la tecnología de secuenciación de nueva generación (NGS) en  una serie de niños con LLA. Este análisis también puede servir para hallar marcadores que puedan constituir dianas terapéuticas específicas.

IV Beca Unoentrecienmil

En abril de 2017 se entregó la IV Beca, también dotada con 100.000 euros, a un proyecto  de inmunoterapia liderado por la doctora María Luisa Toribio del CBM.

Este proyecto también está relacionado con la inmunoterapia. Para entender el proyecto primero hay que conocer un poco los antecedentes del grupo y algunas cosas específicas de la leucemia. En las leucemias (hablamos ahora de las LLA-T) hay un pequeñísimo porcentaje de células (menos del 1%), que se denominan células iniciadoras de la leucemia (LIC) o células madre leucémicas (LSC). Las recaídas en la enfermedad que se producen hasta en el 20% de los enfermos se deben a la resistencia al tratamiento de esta  población clonal de células tumorales de las que hablamos, que son responsables del inicio, propagación y mantenimiento de la leucemia. El éxito del tratamiento dependerá, por tanto, de la eficiente eliminación de estas LSCs. El desarrollo de drogas específicas frente a estas LSCs está todavía en las primeras fases y es complicada porque no se han encontrado marcadores específicos de ellas. En el cáncer, sea cual sea, lo importante siempre es esta palabra que repetimos tanto, especificidad. Se trata siempre de buscar lo diferencial, lo único de las células tumorales, para así atacar solo ahí.

El grupo de investigación ha desarrollado previamente un modelo preclínico único. Consiste en un modelo de generación de Leucemia Linfoide Aguda T (LLA-T) humana en el que se trasplantan células precursoras (humanas) en ratones inmunodeficientes. La LLA-T se produce por una serie de fallos en el desarrollo de los linfocitos T en el timo. Esto hace que sea casi imposible de estudiar en pacientes los mecanismos que conducen a la leucemia. Gracias a este modelo se puede estudiar cómo van apareciendo los precursores de las células madre leucémicas (LSC) y cómo se van transformando y evolucionando. El proyecto becado propone la utilización de este modelo para validar una nueva estrategia inmunoterapéutica frente a las recaídas, utilizando anticuerpos frente a una diana identificada también por este grupo, preTCR.

Paralelamente, el proyecto propone el estudio en pacientes de la expresión de esta posible diana preTCR en la LLA-T humana para así poder saber cuántos pacientes se beneficiarían del tratamiento.

En resumen, el proyecto tiene por tanto tres objetivos:

  1. Comprobar la relevancia del pre-TCR como diana molecular específica de las LSC. Ver si esa posible diana terapéutica que se ha identificado, realmente es válida para, a partir de ella, crear un tratamiento eficaz, en este caso por medio de inmunoterapia.
  2. Determinar la frecuencia de pacientes con LSC que son positivos para pre-TCR. Esos pacientes serían los posibles beneficiarios del tratamiento propuesto.
  3. Comprobar si el tratamiento es eficaz in vivo, en modelos preclínicos.

En la cuarta convocatoria registró un récord de proyectos presentados y, según el comité científico evaluador, un “el altísimo nivel” de las mismos.

V Beca Unoentrecienmil

En este momento se están evaluando los proyectos que han concurrido a la V Beca Unoentrecienmil, por parte de la Agencia Estatal de Investigación. En mayo se conocerá al ganador de esta nueva beca. Ya podemos adelantar, como dato significativo que en esta convocatoria han concurrido igual número de investigadores hombres que mujeres.

Como vemos la Fundación da un apoyo muy importante a la investigación. Esperemos que con su ayuda la investigación sobre la leucemia infantil avance y se logre el objetivo final:  la curación de casi la totalidad de los niños que la sufren.