Cambios biológicos del envejecimiento

En este post vamos a hablar de algo que nos afectará a todos: el envejecimiento. Os vamos a explicar las bases moleculares del mismo, los cambios biológicos que se dan en nuestras células y que son típicos del envejecimiento. Hace ya cinco años los investigadores propusieron una clasificación de las características del envejecimiento. Y esa clasificación es la que vamos a seguir para explicaros paso a paso qué sucede en nuestras células cuando va pasando el tiempo.

ÍNDICE

  1. Introducción
  2. ¿Qué es el envejecimiento?
  3. Características del envejecimiento
    1. Indicadores primarios
      1. Inestabilidad genómica
      2. Acortamiento de los telómeros
      3. Alteraciones epigenéticas
      4. Pérdida de la homeostasis proteica
    2. Indicadores antagonistas
      1. Senescencia celular
      2. Disfunción mitocondrial
      3. Desregulación en la detección de nutrientes
    3. Indicadores integradores
      1. Agotamiento de las células madres en los tejidos
      2. Errores en la comunicación intercelular

INTRODUCCIÓN

En los últimos años es frecuente encontrarse noticias sobre el envejecimiento, la edad máxima que puede alcanzar un ser humano, la posibilidad de alcanzar la eternidad, la inmortalidad… En este post vamos a intentar explicaros un poco qué es lo que pasa en nuestras células cuando envejecemos.

Se vive más tiempo en todo el mundo. Actualmente, por primera vez en la historia, la mayor parte de la población tiene una esperanza de vida igual o superior a los 60 años. Para 2050, se espera que la población mundial en esa franja de edad llegue a los 2000 millones, un aumento de 900 millones con respecto a 2015. Hoy en día, hay 125 millones de personas con 80 años o más. Para 2050, habrá solo en China más de 120 millones de personas de más de 80 años, y 434 millones en todo el mundo.

noticias-envejecimiento

¿QUÉ ES EL ENVEJECIMIENTO?

Se puede definir el envejecimiento como el declive funcional dependiente del tiempo que afecta a la mayor parte de los organismos vivos. Se caracteriza por una pérdida progresiva de la integridad física, lo que conduce a un deterioro funcional y a un aumento de la vulnerabilidad frente a la muerte. Este deterioro es el principal factor de riesgo en la aparición de las principales enfermedades humanas, como el cáncer, la diabetes, los problemas neurodegenerativos y cardiovasculares…

Podemos afirmar también que el envejecimiento es una pérdida de mantenimiento o de “armonía molecular”. Mientras siga esta armonía no hay enfermedad y el envejecimiento va muy lento. El organismo, pese a que en muchas ocasiones prioriza las decisiones encaminadas a la reproducción, lucha para que el envejecimiento avance lo más lentamente posible. Hoy ya sabemos que el envejecimiento se puede enlentecer, aminorar, pero no se puede hacer desaparecer. En este contexto otro término surge casi de manera intuitiva ¿y la inmortalidad? ¿es posible? La inmortalidad ya existe, no es cualidad biológica imposible. La Hydra vulgaris, una pequeña criatura de agua dulce con forma alargada y menos de 20 milímetros de longitud, es técnicamente inmortal. Es básicamente un saco de células progenitoras capaz de regenerarse continuamente. Por otra parte, se ha encontrado una bacteria en Siberia con una edad de 600.000 años. Vivir mucho es posible, pero, salvo estas anomalías biológicas, cada especie encuentra una edad de compromiso, un límite. ¿Cuál es el límite de edad para el ser humano? Pues por ahora nos hemos detenido en los 122 años, 5 meses y 14 días que vivió la francesa Jeanne Calment. Sin embargo, nunca debemos olvidar que el objetivo no es vivir muchos años, sino vivir mejor.

¿Por qué se produce este declive funcional? Desde un punto de vista biológico la causa del envejecimiento es la acumulación de una gran variedad de daños moleculares y celulares a lo largo del tiempo. Aunque muchas veces asociamos envejecimiento con enfermedad, en realidad el envejecimiento es un proceso natural, no es ninguna enfermedad. Sí es cierto que muchas enfermedades se encuentran asociadas al envejecimiento, pero él en sí mismo no es una enfermedad. Vamos a ver a continuación algunas de las características biológicas del envejecimiento.

CARACTERÍSTICAS BIOLÓGICAS DEL ENVEJECIMIENTO

Según un importante trabajo realizado publicado en Cell en 2013 y del que son autoresCarlos López Otín, María Blasco, Linda Partridge, Manuel Serrano y Guido Kroemer, existen nueve indicadores moleculares del envejecimiento. Se clasifican en tres escalones jerárquicos:

  1. Indicadores primarios, que son la causa desencadenante del envejecimiento.
  2. Indicadores antagonistas: conforman la respuesta del organismo a esas causas.
  3. Indicadores integradores: suponen los fallos funcionales resultantes.

 

indicadores envejecimiento

A. INDICADORES PRIMARIOS

Vamos a explicar un poquito las causas primarias del envejecimiento, que son las cuatro características que de la parte superior de la imagen: inestabilidad genómica, acortamiento telomérico, alteraciones epigenéticas y pérdida de la proteostasis. No os asustéis por las palabras raras, porque las iremos explicando según surjan.

  1. Inestabilidad genómica

Bien, creo que ya todos sabéis lo que es el genoma, pero por si acaso lo recordamos. Se puede definir como el conjunto de instrucciones genéticas que se encuentra en una célula.

El genoma sufre agresiones continuas que afectan a su integridad y estabilidad. Estas agresiones vienen por factores exógenos, como agentes químicos, físicos o biológicos, y por amenazas de origen interno, como los errores en la replicación del ADN (los fallos que se comente al copiar el ADN cuando la célula se divide) o las especies reactivas del oxígeno (ROS). A medida que pasa el tiempo, estas agresiones provocan lesiones en el ADN. La acumulación de estos defectos es a lo que se refiere la inestabilidad genómica. Nuestras células son máquinas maravillosas que poseen mecanismos de reparación de estas lesiones, tanto en el ADN nuclear como en el de la mitocondria. Sin embargo, en ocasiones estos mecanismos fallan o, simplemente, ya no son capaces de corregir tantos errores. Entonces las alteraciones se acumulan y tiene lugar el fenómeno de la inestabilidad genómica.

Muchos síndromes de envejecimiento prematuro, como los de Werner o Bloom, son consecuencia de la acumulación de daño en el ADN.

Además de las lesiones directas en al ADN, también se pueden dar defectos en la arquitectura nuclear (se llaman laminopatías), que también causan inestabilidad genómica y están también asociadas a síndromes progeroides o de envejecimiento prematuro.

  1. Acortamiento en los telómeros

Los telómeros son los extremos de los cromosomas. Están formados por ADN muy repetitivo y no codificante (no portan información para luego fabricar una proteína). Tienen una función protectora del cromosoma. El ejemplo clásico que se utiliza es que son algo parecido a las puntas de plástico de los cordones de los zapatos.

envejecimiento celular

En realidad, el acortamiento telomérico es uno de los defectos de la inestabilidad genómica, pero dada su importancia se ha clasificado como característica individual. La acumulación del daño en el ADN conforme pasa el tiempo de la que hablábamos en el punto anterior, afecta al genoma de manera bastante aleatoria. Sin embargo, algunas regiones cromosómicas, como los telómeros, son particularmente susceptibles sufrir estas alteraciones.

Cuando las células se dividen, los telómeros se van haciendo cada vez más cortos. Esto se debe a que las enzimas encargadas de la replicación del ADN (ADN polimerasas) no son capaces de copiar completamente los extremos de las moléculas del ADN. Esa función la realiza otra enzima denominada telomerasa, descubierta en 1984 por Carol Greider y Elizabeth Blackburn. Esta enzima ayuda a evitar que los telómeros se achiquen con la división celular, y así se mantiene la juventud biológica de las células. Pero la mayor parte de las células somáticas de los mamíferos no expresan telomerasa. Esto provoca que con cada división los telómeros se van acortando hasta que se alcanza una longitud mínima crítica. Ese acortamiento crítico supone una señal para que las células dejen de dividirse: han alcanzado un estado de senectud.

Se ha demostrado en el laboratorio que ratones con los telómeros acortados presentan una menor esperanza de vida. Y también al revés. Ratones con telómeros alargados presentan una mayor esperanza de vida. También se ha establecido también que el envejecimiento fisiológico normal en ratones se puede retrasar sin incrementar la incidencia de cáncer por medio de inyecciones de telomerasa en vectores virales. Y en humanos estudios de metaanálisis afirman la existencia de una fuerte relación entre telómeros cortos y mortalidad.

  1. Alteraciones epigenéticas

La regulación epigenética es el principal mecanismo por el cual el ambiente puede modificar la expresión génica, el interruptor que va a ‘encender’ o ‘apagar’ los genes. Los cambios epigenéticos son cambios bioquímicos tales como alteraciones del patrón de metilación del ADN (es una modificación química sencilla del ADN), modificaciones de las histonas (son unas proteínas que “acompañan” al ADN y ayudan a “empaquetarlo” para que quepa en el núcleo) y remodelación de la cromatina

Los hábitos de vida y la exposición al ambiente provocan no solo mutaciones genéticas, sino también cambios epigenéticos. A pesar de que queda mucho por conocer de estos mecanismos, ya se sabe, por ejemplo, que el tabaco o la radiación solar producen este tipo de cambios.

Se ha visto que las células de pacientes y ratones con síndromes de envejecimiento prematuro muestran patrones de metilación en el ADN y modificaciones en las histonas que recuerdan mucho a los observados en el envejecimiento normal. Estos cambios en los patrones pueden afectar al funcionamiento de las células madre.

Los cambios epigenéticos son, teóricamente, reversibles, por lo que podrían ofrecer buenas oportunidades para el diseño de terapias antienvejecimiento. Así, por medio de la reversión de algunos cambios epigenéticos se habría logrado, por ejemplo, evitar la manifestación de problemas de memoria asociados a la edad en ratones.

  1. Pérdida de la homeostasis proteica

La homeostasis proteica o proteostasis se podría definir como el equilibrio de la red de proteínas de la célula. Incuye la síntesis, el plegamiento y la degradación de proteínas en la célula para mantener la integridad del proteoma celular. Así, la proteostasis implica mecanismos de estabilización de las proteínas correctamente plegadas, pero también mecanismos de degradación de proteínas defectuosas o innecesarias.

La estabilidad del proteoma es crucial para la salud de la célula, y contribuye significativamente a la vida útil del organismo. La pérdida de proteostasis es simplemente una pérdida de este equilibrio y es característica del envejecimiento y de sus enfermedades relacionadas.

El envejecimiento y muchas enfermedades relacionadas con la edad que tienen en común la expresión de proteínas mal plegadas y dañadas. Errores en los procesos de eliminación de las proteínas sobrantes o defectuosas pueden dar lugar a la acumulación de proteínas, que, como es bien sabido, está relacionada con enfermedades como el Alzheimer (depósitos de proteína beta-amiloide).

 

B. INDICADORES ANTAGONISTAS

Nuestro organismo responde ante esos cuatro fallos vistos en el punto anterior, intentando corregir los daños. Pero si el mecanismo compensatorio se cronifica o exacerba, se vuelve igualmente dañino.

  1. Senescencia celular

La senescencia es un proceso que induce a la célula a dejar de dividirse (parada celular) cuando acumula muchos defectos. Es un mecanismo defensivo que evita que las células dañadas se propaguen y así, por ejemplo, ayuda a prevenir el cáncer. Sin embargo, se puede convertir en perjudicial y acelerar el envejecimiento cuando los tejidos agotan su capacidad de regeneración.

El acortamiento de los telómeros y la inestabilidad genómica son alteraciones que aumentan la senescencia celular. Cuando hay muchas células senescentes en un tejido puede ser por dos motivos: a) incremento de la generación de estas células o b) disminución de su eliminación (por bajada de la respuesta inmune). Hay que pensar que si muchas células de un tejido determinado entran en senescencia, tendrán que eliminarse y después se habrán de reponer por otras células nuevas, para mantener el número de células en el tejido. Por eso decíamos más arriba que cuando el tejido ha agotado esta capacidad de regeneración, la senescencia se convierte en un “problema”.

celulas viejas

¿Por qué es un problema la acumulación de células senescentes? Pues uno de los motivos más importantes es que esas células manifiestan alteraciones dramáticas en las moléculas que secretan. Así, por ejemplo, secretan un montón de moléculas que favorecen la inflamación, lo cual provoca una aceleración del envejecimiento.

  1. Disfunción mitocondrial

Lo primero que tenemos que recordar es que las mitocondrias son unos orgánulos celulares que se encargan, entre otras cosas, de la producción de energía. También están implicadas en el control del ciclo celular, la muerte celular programada, la señalización…

Disfunción-mitocondrias

El envejecimiento, provoca una disminución de la eficacia en las funciones bioenergéticas de la mitocondria. Nuevamente, El acortamiento de los telómeros y la inestabilidad genómica (también en el ADN mitocondrial) son factores que provocan esta disfunción mitocondrial.

Está bastante establecido que problemas en la función mitocondrial pueden acelerar el envejecimiento en mamíferos. Sin embargo, no está tan claro que mejorar “mitocondrias estropeadas” pueda alargar la vida en los mamíferos.

¿Por qué es “mala” la disfunción mitocondrial? La baja eficiencia en la obtención de la energía (y en otras funciones mitocondriales) provoca un aumento de la producción de los radicales libres de oxígenos, que son productos químicos que se producen como consecuencia de la obtención de energía en nuestras células y que son tóxicos. Además, el efecto de la disfunción mitocondrial en el envejecimiento podría estar relacionado con la muerte celular programada y los procesos inflamatorios.

  1. Desregulación en la detección de nutrientes

La mayor parte de los animales presentan estrategias protectoras frente a la escasez de nutrientes. Estos mecanismos, generalmente están relacionados con el control de la glucosa, son sensibles al envejecimiento. Pero también lo podemos mirar al revés. No solo el envejecimiento afecta a estas vías, sino que existe evidencia científica de que la señalización anabólica (síntesis de moléculas) acelera el envejecimiento y que una disminución en la señalización dependiente de nutrientes aumenta la longevidad. Así, varios estudios vinculan el exceso de calorías a una menor expectativa de vida, mientras que la escasez de nutrientes pone en marcha estrategias protectoras (la restricción dietaria aumenta el período de vida y el periodo de vida sana en todos los organismos estudiados, incluidos los primates). También se ha logrado aumentar la longevidad en ratones mediante el uso de fármacos que imitan molecularmente lo que sucede cuando nuestro organismo se encuentra en una situación de baja disponibilidad de alimento.

C. INDICADORES INTEGRADORES

Este último grupo de características del envejecimiento, de indicadores, aparece cuando los daños causados por los dos tipos de indicadores anteriores no pueden ser compensados.

Agotamiento de las células madre de los tejidos

Implica una disminución de la capacidad regenerativa de los tejidos. Así, es bien conocido el declive en la hematopoyesis (fabricación de células sanguíneas) con la edad, que conduce a anemia, entre otras cosas. Y lo mismo sucede en otros tejidos, como el músculo, el hueso, el cerebro… Es decir, al envejecer a nuestro cuerpo le cuesta más, no es capaz de regenerarse así mismo.

Errores en la comunicación intercelular

Hasta ahora casi todo de lo que hemos hablado son fenómenos que suceden dentro de la célula. Pero la comunicación entre unas células y otras también está muy alterada con el envejecimiento. Se ven afectadas las comunicaciones endocrinas, neuroendocrinas y neuronales. Se produce una desregulación general y un aumento de las reacciones inflamatorias.

Envejecimiento Celular

By | 2018-11-07T17:03:53+00:00 julio 21st, 2018|Artículos|1 Comment

About the Author:

Alberto Morán
Licenciado en farmacia por la Universidad Complutense de Madrid. Realicé mi tesis doctoral en el Departamento de Bioquímica y Biología Molecular de la Facultad de Farmacia. Posteriormente hice un Máster en Dirección de Empresas Biotecnológicas. Trabajé casi un año en una consultoría de biotecnología. Posteriormente fui investigador y docente en la Universidad Complutense de Madrid durante siete años. Mi carrera investigadora se desarrolló en el estudio de los mecanismos moleculares del cáncer (colon y pulmón esencialmente). En noviembre de 2012 abandoné definitivamente el laboratorio. En la actualidad soy titular de una oficina de farmacia.

One Comment

  1. […] no mucho publicamos en Dciencia un post en el que os explicábamos las características del envejecimiento. Hoy vamos a hacer una especie de segunda parte sobre un tema que seguramente os interese aún […]

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